目錄

一、公司和生產場地的基本描述

二、原料藥的物理和化學特征

1、特性

2、結構

三、原料藥的穩(wěn)定性

四、原料藥的生產

1、起始材料的控制程序

2、試劑、溶媒和輔料控制

3、詳細的合成信息

一、公司和生產場地的基本描述

1、第一類的DMF文件建議由位于美國之外的人提供，以幫助FDA對他們的生產設施進行現場檢查。DMF文件應描述生產場地、設備能力、生產流程圖等。

2、第一類的DMF文件對美國國內設施通常不需要，除非該設施沒有登記并定期接受檢查。

3、場地的描述應包括面積、實際地址以及表明該場地與最近的城市的距離的地圖。提供該場地的鳥瞰圖和平面圖。

4、主要生產和加工區(qū)域的平面圖對于理解整個生產布局會有幫助。應當描述主要設備的生產能力、用途和位置。通常不用描述設備的制造商和型號，除非特別新或獨特的設備。

5、公司主要的組成部門結構圖， 包括總公司和生產場地的關鍵生產、質量控制、質量保證崗位。

二、原料藥的物理和化學特征

1、特性

相關法規(guī)要求對原料藥的物理和化學特征做出詳細描述。該要求可以通過提供下述信息來滿足：名稱（通用名、化學名、編碼等）、化學摘要服務(CAS)編碼、性狀描述（如：外觀、顏色、物理狀態(tài)）、分子式和分子重量、結構式（包括離子狀態(tài)）、立體化學（找出手性中心、順式反式異性等）、對映結構體比率（如：外消旋物、規(guī)定的異構體、對映異構物和固態(tài)形式的混合物）、溶解度概況（水溶性的或非水溶性的）、分配系數、溶液pH 值、解離常數、熔點或沸點、折射率、比重。

對于蛋白質原料藥，參見：“CRC 生物化學和分子生物學手冊”、“酶學方法”和有關描述蛋白質特性的專論。

并非所有的遞交都要求上述信息，額外的信息也可能需要，特別是隨著生產工藝的復雜性的增加。

2、結構

對于結構的說明應當基于一個合適的物理和化學檢測結果。這包括以下內容：元素分析；質譜分析(MS)；核磁共振(NMR)；紫外(UV)和紅外(IR)光譜學；分子量測定；立體化學和構象分析（如：光學和幾何學異構體）；X 光分析；降解分析（如：氨基酸排序和分析）；色析圖譜；其它檢驗（如：功能團分析，衍生作用，絡合形式等）。

同樣，并非所有以上條目都是必須的或適用于所有情況，所列條目也不是完全的（工藝過程更加復雜和新原料藥需要時，也許需要做出更多的分析）。

三、原料藥的穩(wěn)定性

相關法規(guī)要求對原料藥的穩(wěn)定性做全面的描述。具體要求，參見“關于提交人類用藥品和生物制品穩(wěn)定性文件的指南”。

四、原料藥的生產

1、起始材料的控制程序

應當列出起始原料。應該提供其承諾的標準和用來判定其特性、質量和純度的檢驗方法。分析檢驗方法應當簡要描述。起始原料的來源通常無需說明，但有時會要。

對起始材料應該進行鑒別和含量測定分析。在某些情況下，當雜質（如芳香化合物的異構體）被混入原料藥時，應提供純度檔案（如包括雜質的定量與定性色譜圖）。通過定期與不定期的核查與驗證來評估原料供應商提供的產品質量是穩(wěn)定的，供應商提供的質量保障聲明應該包括相關的規(guī)格和結果,并應該注明用于檢測的分析方法。

2、試劑、溶媒和輔料控制

應列出合成原料、溶媒的內容。標明以上原料、溶媒的規(guī)格和檢驗方法，并應該提供相關的質量聲明。遞交者應當注明具體的檢驗方法（除非忽略這種檢驗可被認為是正當的）。無論是原料供應商還是遞交者，進行額外檢驗時，應該依據該化學成分在合成中的作用進行。例如，對于用來中和合成反應混合物中多余的酸用得堿時(如氫氧化鈉)，通常不需要進行的純度檢測。相反，用于關鍵環(huán)節(jié)的光學活性的有機酸（如：某種酸的對映體），則需要這樣的額外檢測。

3、詳細的合成信息

遞交者應當提供完整的合成信息，從起始原料到最終成品原料藥。有關描述應當包括整個合成過程的流程圖以及每一合成步驟的說明）。

（1） 合成流程圖

合成的流程圖應該包括以下內容:

(1) 反應物和產品的化學結構（如：起始原料、中間體，以及引入到結構中的分子）

(2) 立體化學結構，如果有立體化學構形

(3) 中間體（未分離的或已分離的）

(4) 溶媒、催化劑和試劑

反應所產生的產品與副產品混合比率(如：兩個或更多異構體)應該顯示在流程圖上。重要的副產品和雜質，尤其是那些干擾分析過程或有毒性的，應當被分別表示出來（參見：第II.D.2.c. 和 II.F.3.）

（2）合成描述

每一個合成步驟的書面描述以及更詳細的最后加工步驟的描述應該包括以下內容:

(1) 用于反應的典型設備

(2) 反應物（本步驟所使用的起始原料或中間體，包括化學名稱和數量）

(3) 溶媒、催化劑和試劑（注明化學名稱和數量）

(4) 反應條件（溫度，pH值，時間，壓力等）

(5) 反應完成的檢測，如果有的話

(6) 分離的程序

(7) 原料藥和中間體的純化過程，如果有

(8) 收率范圍（初品和/或精品的重量和百分比）

應該提供原料藥最后合成、分離和提純的詳細信息。(參見第II.D.2.c部分關于原料藥提純的內容)。

除了提供合成的書面描述，還包括經過確認的操作參數范圍（參見第II 節(jié)-E 工藝控制）和第 IV節(jié)[CGMP])以及預期收率，遞交者同時要提供實際操作的書面實例（BPR），明確指出它是供審閱官參考。這個例證不應該僅僅是批生產紀錄的拷貝，它應該包括更詳細的內容。

應該描述所采取的替代措施（如：替代起始原料、反應物、溶媒、條件、催化劑、分析和提純過程）。應該提供每一不同合成方法所生產的原料的比較性分析數據。

（3）原料藥的純化

應該詳細描述原料的提純情況和其從最終反應混合物中分離的情況。其中應該包括以下內容：

(1) 原料藥的收率范圍

(2) 任何用于判斷原料產品純度的檢驗（參見下面第6條）

(3) 詳細的分離和純化過程的記錄（如：對于重結晶過程：所使用的溶媒，與原料產品相關的溶媒的數量，溶媒在熱時候是否被過濾，是否使用了脫色劑，冷卻溫度與和最終溫度，母液的使用和再使用，溶媒是否進行了二次回收。

(4) 替代的提純步驟（參見II.D.2.b.中的最后一段；參見II.G）

(5) 提純產品的收率范圍（重量和百分比）

(6) 證明提純過程增加純度的有關證據，例如色析法的前后對比。當提純工藝被驗證后，只需提供最初產品批次的檢驗相關信息。

（4）合成的變化

相關合成的變化應該作為 DMF 的補充來提交。為改變新藥物遞交(NDA)中已經批準的有關原料藥的合成方法，制劑遞交者也需要提交一個批準的補充文件，這包括有關溶媒的改變。

當合成的路線發(fā)生改變時（如：反應和中間體與新藥遞交(NDA)所批準的相關內容不同時），應該提供每一合成路線的比較分析數據（如：完整的純度檔案數據）。

下面我們將討論有關變化旨在重新定義起始原料的情況。

當用于原料藥最終結晶的溶媒發(fā)生變化時，應該檢查原料藥有關晶形和溶劑化物的變化； 參見II.G。原料藥必須符合有關晶形和溶劑化物的原定規(guī)格。

有關其它的反應和提純的溶媒改變也需要一份補充遞交，補充遞交中應該提供該改變可以產生同等質量和純度的產品（化合物或中間體）的證據，但無需考慮形態(tài)學問題。

如果遞交者想縮短新藥遞交(NDA)中批準的合成方法或者通過重新定義起始原料時，則需要提交一個補充文件(21 CFR 314.70(b) (1))。該起始原料是一種可從商業(yè)渠道獲得的用于合成的化合物，該化合物必須是新藥遞交中（NDA）批準的中間體，而且，必須滿足起始材料'b' 和 'c'標準要求。

在完成原料藥的合成之前，該化合物至少在兩個完整的合成階段前使用。依據所引用的參考文獻（應該提供相關拷貝）的充分性，需要提供起始原料的純度和特性等額外信息，這包括足夠的文獻資料（如提供的復印件）。

對于學術期刊所引用的化合物，詳盡的出版材料就夠了（如：有關雜質檢驗的額外信息）。在有關專利中所規(guī)定的化合物，需要提供其完整的特性和純度檔案。應該描述用于檢驗每一批新起始原料的分析檢測程序。建立一個通用的檢驗方案通常就可以了。

遞交者應該通過直接的比較（如：通過分析和使用）證明該化合物與用于臨床試驗用的新原料藥等效，同時應該證明該化合物的符合承諾的標準。使用至少是試驗性規(guī)模（如:要大于實驗室規(guī)模）。

應該提供用該材料所生產的前三批產品的完整檢驗結果。該檢驗的廣度和深度要和用于檢測一個新的參考標準品的相同。

對于依據聯邦法典21 CFR 314.70(c) (3)所做的改變類型，只要有對合成過程的充分描述文件，就可以。這樣的改變，無需FDA的事先批準就可以執(zhí)行。

4、參照標準品

原始遞交的申報文件應該包括任何所使用的參照標準品的制備過程的描述， 包括對提純步驟的描述，參見II.F.3.