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腦啡肽酶抑制作用—一個對心力衰竭新穎治療—編輯部文章

 旋轉的陀螺1314 2016-06-23
腦啡肽酶抑制作用— 一個對心力衰竭新穎治療—編輯部文章
Neprilysin Inhibition — A Novel Therapy for Heart Failure
Mariell Jessup,M.D.
The New England Journal of Medicine September 2, 2014
http://www./doi/pdf/10.1056/NEJMe1409898
2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)最后批準一個新口服藥物(肼苯噠嗪[hydralazine]–硝酸異山梨[isosorbidedinitrate])為有心力衰竭患者和減低射血分量—和這個藥物被建議只為for自身-鑒定阻斷患者繼續(xù)有癥狀盡管尋找治療[1]。在2003年血管緊張素-受體阻斷劑依普利酮[eplerenone]被批準為心力衰竭的治療(在2012年,歐洲藥品管理局批準伊伐布雷定[ivabradine],它沒有接受FDA批準)?,F(xiàn)在,一個新穎藥物,LCZ696,一個血管緊張素II受體和腦啡肽酶[neprilysin]的雙重抑制劑,可能證明是對心-衰竭治療算法第一個破壞劑[disruptiveagent],在保持基本上十年沒有變化。
在PARADIGM-HF(前瞻性比較ARNI[血管緊張素受體–腦啡肽酶抑制劑]用ACEI[血管緊張素-轉化-酶抑制劑]確定對全球死亡率和發(fā)病率在心力衰竭試驗影響),McMurray等報道LCZ696,在有射血分量減低患者中當與基于依那普利[enalapril]-方案目標劑量比較時,顯著減低來自任何原因和來自心血管原因的死亡率和對心力衰竭惡化住院率。此外,患者的生活質量,當用堪薩斯城心肌病問卷測量時顯著改善[2]。
在這個杰出試驗中,誰是患者和他們是如何與被納入患者其他值得關注,成功有心力衰竭患者試驗比較呢(表1)[3-5]?研究者包括患者有紐約心臟協(xié)會類別II,III,或IV心力衰竭患者有射血分量低于40%(變化至35%或更少通過修改方案)和正在接最佳可得到醫(yī)學治療患者
。參加PARADIGM-HF患者與其他研究涉及有輕度至中度嚴重心力衰竭患者相似[1-5]。
為什么LCZ696成功改進結局在代表人群病人中如此令人信服?抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)藥物對心血管藥物治療曾為基礎幾乎近30年。RAAS抑制劑中度血管收縮,心肌細胞肥大,和心肌纖維化,一種效應已轉化至功能狀態(tài)和生存臨床意義改善。對心壁應急和其他刺激反應中利鈉肽,其中包括心房利鈉肽,B-型利鈉肽,和尿舒張素,被心臟,維管結構,腎,和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌增加。
利鈉肽有強利鈉和血管擴張,抑制RAAS,減低交感神經(jīng)驅動,和有抗增殖和以及抗肥厚效應[6]。
腦啡肽酶抑制作用— 一個對心力衰竭新穎治療—編輯部文章
腦啡肽酶抑制作用— 一個對心力衰竭新穎治療—編輯部文章
腦啡肽酶抑制作用導致利鈉肽的濃度增加。因此,RAAS抑制作用的有益效應是可能通過利鈉肽活性的增強被擴大。LCZ696是纈沙坦和AHU-377(一種腦啡肽酶抑制劑前藥)以1:1比值固定劑量的組合和是一種心類型混合物中第一個和最臨床上發(fā)展藥物。
圖1.在7項臨床試驗中需要被治療一減低任何原因死亡率 有心力衰竭患者數(shù)。
SOLVD-T指左心室功能不全–治療研究[9]。對MADIT-CRT研究數(shù)據(jù)來自初始報告,有平均隨訪2.5年。在PARADIGM-HF隨機賦予前,所有患者曾接受一種血管緊張素轉化酶抑制劑或一種血管緊張素受體拮抗劑,此外對他們3至7種其他心血管藥物。試驗的磨合期確保所有患者可維持給藥方案,隨成功給予依那普利[enalapril](在劑量10 mg每天2次)和LCZ696 (在劑量200 mg每天2次)。作者報道200 mg的LCZ696輸送等效160mg纈沙坦[valsartan]。可以預見,在磨合期時12%患者因為某種不良事件撤出;當患者正在接受依那普利比他們正在接受LCZ696更可能撤出。雖然心力衰竭指導原則建議目標每天2次給予或10mg依那普利或160 mg纈沙坦,許多注冊確認在臨床實踐中常使用較低劑量。
隨機化后,在LCZ696組比在依那普利組較少患者因為任何不良事件停止他們的研究藥物 (10.7%相比12.3%,P =0.03)。因此,在PARADIGM-HF中LCZ696與依那普利的目標劑量是至少更好地被耐受。
研究者報告與基線值比較,8個月時LCZ696組比依那普利組均數(shù)收縮壓較低3.2±0.4 mmHg。他們建議血壓的這個差別不是LCZ696有益獲益的決定因素。有趣的是,單獨腦啡肽酶抑制作用不能引起臨床意義血壓減低,可能因為腦啡肽酶-依賴多肽血管收縮劑的破壞,例如血管緊張素II[7]。在有心力衰竭和保留射血分量患者一項LCZ696分開試驗,血壓效應和利鈉肽水平間沒有相互關系[8]。
PARADIGM-HF可能很好代表對有心力衰竭患者一種新希望閾值。開拓我們病理生理通路正在增長的知識,努力設計新穎藥物治療正在越來越來到臨床舞臺。這類雙重(或更多)作用藥物可能轉化至對患者甚至更大長期生存(圖1)[9,10]。PARADIGM-HF中見到的有益結果可能應用于廣泛譜患者,甚至當前正在接受最佳可能治療的患者。
1. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbidedinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl JMed 2004;351:2049-57. [Erratum, N Engl J Med 2005; 352:1276.]
2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysininhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1409077.
3. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patientswith systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med2011;364:11-21.
4. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Cardiac-resynchronization 治療for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med2009;361:1329-38.
5. Swedberg K, Komajda M, B?hm M, et al. Ivabradine and outcomes inchronic heart failure (SHIFT): a randomised placebocontrolledstudy. Lancet 2010;376:875-85. [Erratum, Lancet 2010;376:1988.]
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8. Jhund PS, Claggett B, Packer M, et al. Independence of the bloodpressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptorneprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure withpreserved ejection fraction: an analysis of the PARAMOUNT trial.Eur J Heart Fail 2014;16:671-7.
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