|
前言 為了規(guī)范原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldostero-nism，簡(jiǎn)稱原醛癥)的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)腎上腺學(xué)組經(jīng)專家討論，完成了本專家共識(shí)。 本共識(shí)采用國(guó)際上通用的表述推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量的方法。強(qiáng)烈推薦使用'推薦'和數(shù)字1，較弱推薦使用'建議'和數(shù)字2表示。證據(jù)質(zhì)量：●○○○，表示極低質(zhì)量證據(jù)；●●○○，表示低質(zhì)量證據(jù)；●●●○，表示中等質(zhì)量證據(jù)；●●●●，表示高質(zhì)量證據(jù)。通常按照強(qiáng)的推薦規(guī)范進(jìn)行處理利大于弊，'弱推薦'則需要依據(jù)患者個(gè)體情況來(lái)決定最佳方案。 原醛癥概況 一、定義 原醛癥指腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)量醛固酮，導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑。臨床主要表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀。研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮過(guò)多是導(dǎo)致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險(xiǎn)因素，與原發(fā)性高血壓患者相比，原醛癥患者心臟、腎臟等高血壓靶器官損害更為嚴(yán)重。因此，早期診斷、早期治療就顯得至關(guān)重要。 二、患病率 過(guò)去幾十年，原醛癥一直被認(rèn)為是少見病，在高血壓人群中不到1%。隨著診斷技術(shù)的提高，特別是將血漿醛固酮與腎素活性比值(ARR)作為原醛癥篩查指標(biāo)后，使相當(dāng)一部分血鉀正常的原醛癥患者得以發(fā)現(xiàn)并確診。國(guó)外報(bào)道在1、2、3級(jí)高血壓患者中原醛癥患病率分別為1.99%、8.02%和13.2%[1]；而在難治性高血壓患者中，其患病率更高，約為17%～23%[2]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少，在亞洲普通高血壓人群中其患病率約為5%[3]。2010年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)牽頭在全國(guó)11個(gè)省19個(gè)中心對(duì)1 656例難治性高血壓患者進(jìn)行了原醛癥的篩查，首次報(bào)道其患病率為7.1%[4]。由此可見，對(duì)高血壓特別是難治性高血壓人群進(jìn)行原醛癥的篩查對(duì)臨床工作有著現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。 三、病因分類 原醛癥主要分為5型，即醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma)、特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism，特醛癥)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia)、家族性醛固酮增多癥(familial hyperaldosteronism)、分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌(aldosterone-producing adrenocortical carcinoma)及異位醛固酮分泌瘤或癌(ectopic aldosterone-producing adenoma or carcinoma，表1)。 原醛癥篩查 一、篩查對(duì)象 高血壓伴低血鉀曾被認(rèn)為是原醛癥最典型的臨床表現(xiàn)，但一些研究表明，只有9%～37%的原醛癥患者存在低鉀血癥，由于其敏感性和特異性較低，低鉀血癥已不能作為篩查原醛癥的良好指標(biāo)。是否對(duì)所有高血壓患者進(jìn)行原醛癥篩查，目前說(shuō)法不一，考慮到僅從低血鉀患者中進(jìn)行原醛癥篩查可能遺漏大量患者，國(guó)外學(xué)者也有建議對(duì)所有高血壓患者進(jìn)行篩查，但這勢(shì)必會(huì)增加醫(yī)療成本。 推薦對(duì)以下人群進(jìn)行原醛癥篩查(1|●●●○)。 1. 持續(xù)性血壓>160/100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、難治性高血壓(聯(lián)合使用3種降壓藥物，其中包括利尿劑，血壓>140/90 mmHg; 聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140 0=""> 2. 高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥。 3. 高血壓合并腎上腺意外瘤。 4. 早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<> 5. 原醛癥患者中存在高血壓的一級(jí)親屬。 6. 高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停[5]。 二、篩查方法 1981年Hiramatsu等[6]首次采用ARR作為原醛癥篩查指標(biāo)，成功地從348例高血壓患者中篩查出9例醛固酮瘤患者。隨后，Gordon等利用ARR對(duì)包括正常血鉀水平在內(nèi)的高血壓人群進(jìn)行篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病的檢出率增加了10倍，而且這一方法可以在血醛固酮水平處于正常范圍時(shí)對(duì)原醛癥作出早期診斷。因此，我們推薦將ARR作為原醛癥首選篩查指標(biāo)(1|●●●○)。 1．篩查前準(zhǔn)備： (1)盡量將血鉀糾正至正常范圍。(2)維持正常鈉鹽攝入。(3)停用對(duì)ARR影響較大藥物至少4周：包括醛固酮受體拮抗劑(安體舒通、依普利酮)、保鉀利尿劑(阿米洛利、氨苯喋啶)、排鉀利尿劑(氫氯噻嗪、呋塞米)及甘草提煉物。(4)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)類等藥物可升高腎素活性，降低醛固酮，導(dǎo)致ARR假陰性，因此ARR陰性不能排除原醛癥，需停用上述藥至少2周再次進(jìn)行檢測(cè)；但如服藥時(shí)腎素活性<1>－1·h－1或低于正常檢測(cè)下限同時(shí)合并ARR升高，考慮原醛癥可能大，可維持原有藥物治療。(5)由于β受體阻滯劑、中樞α2受體阻滯劑(可樂定或甲基多巴)、非甾體類抗炎藥等可降低腎素活性，導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性，建議停用至少2周，如患者因冠心病或心律失常等原因長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑，臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況決定是否停藥。(6)如血壓控制不佳，建議使用α受體阻滯劑及非二氫吡啶類CCB(表2)。(7)口服避孕藥及人工激素替代治療可能會(huì)降低直接腎素濃度(DRC)，一般無(wú)需停服避孕藥物，除非有更好更安全的避孕措施。 2．采血條件： (1)清晨起床后保持非臥位狀態(tài)(可以坐位，站立或者行走)至少2 h，靜坐5～15 min后采血。(2)采血需小心，盡量避免溶血。(3)送血過(guò)程需保持室溫(不要將采血管置于冰上，這樣會(huì)使無(wú)活性腎素轉(zhuǎn)換為活性腎素)，離心后即刻將血漿冷凍保存。 3．影響ARR因素(表3)： (1)年齡：年齡>65歲，腎素較醛固酮降低明顯，以致ARR升高。(2)性別：女性月經(jīng)前期及排卵期ARR較同年齡男性高，特別對(duì)于黃體期的女性患者，如用DRC檢測(cè)可能導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性。(3)采血時(shí)間、最近飲食情況、體位等。(4)藥物因素。(5)采血方法。(6)血鉀水平。(7)肌酐水平。 4．檢測(cè)技術(shù)及單位換算： 目前常用免疫測(cè)定技術(shù)檢測(cè)血漿腎素活性(PRA)或DRC，前者是通過(guò)測(cè)定血管緊張素Ⅰ產(chǎn)生的速率來(lái)反映PRA，而后者則通過(guò)放射免疫法直接測(cè)定血漿腎素濃度。目前DRC檢測(cè)方法正在不斷改進(jìn)中，不同方法或試劑所得的測(cè)定結(jié)果相差甚遠(yuǎn)，究竟DRC能否取代PRA作為一線的檢測(cè)方法，還需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)或人群研究。醛固酮是影響ARR測(cè)定的另一重要因素，大多數(shù)中心采用放射免疫法測(cè)定血醛固酮及尿醛固酮。由于PRA、DRC及醛固酮檢測(cè)單位各不相同，因此在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)，必須根據(jù)不同單位進(jìn)行換算。醛固酮常用單位為ng/dl(1 ng/dl＝27.7 pmol/L，1 ng/dl＝10 pg/ml)，PRA常用單位為ng·ml－1·h－1(1 ng·ml－1·h－1＝12.8 pmol·L－1·min－1)，而DRC常用單位為mU/L(1 ng·ml－1·h－1＝8.2 mU/L)。 5．結(jié)果判斷： ARR作為原醛癥最常用的篩查指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于臨床，特別門診開展隨機(jī)ARR測(cè)定，可以很大程度上提高該病檢出率，使部分患者得到早期診斷和治療。由于ARR受年齡、體位、藥物等諸多因素影響，國(guó)內(nèi)外各中心對(duì)ARR切點(diǎn)報(bào)道不一。2008年《原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床診療指南》[7]中指出不同中心所定切點(diǎn)差異較大，當(dāng)醛固酮單位為ng/dl，最常用切點(diǎn)是30；當(dāng)醛固酮單位為pmol/L，最常用切點(diǎn)是750(表4)。也有中心強(qiáng)調(diào)ARR陽(yáng)性同時(shí)滿足血醛固酮水平升高(醛固酮>15 ng/dl)，以提高篩查試驗(yàn)的敏感性和特異性。 原醛癥確診 ARR作為原醛癥篩查試驗(yàn)有一定假陽(yáng)性，必須選擇一種或幾種確診試驗(yàn)來(lái)避免原醛癥被過(guò)度診斷(1|●●○○)。目前主要有4種確診試驗(yàn)，包括口服高鈉飲食、氟氫可的松試驗(yàn)、生理鹽水輸注試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)(表5)。這4項(xiàng)試驗(yàn)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇?？诜哜c飲食及氟氫可的松試驗(yàn)由于操作繁瑣，準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)無(wú)藥等原因，目前臨床很少開展；生理鹽水試驗(yàn)的敏感度和特異度分別達(dá)到95.4%及93.9%[8]。但由于血容量急劇增加，會(huì)誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭，對(duì)于那些血壓難以控制、心功能不全及嚴(yán)重低鉀血癥的患者不應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)檢查；卡托普利試驗(yàn)是一項(xiàng)操作簡(jiǎn)單、安全性較高的確診試驗(yàn)，但此試驗(yàn)存在一定的假陰性，部分特醛癥患者血醛固酮水平可被抑制。 原醛癥分型診斷 原醛癥主要分為5型，即醛固酮瘤、特醛癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(又稱單側(cè)腎上腺增生)、家族性醛固酮增多癥及分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌。原醛癥的分型診斷一直是臨床上的難點(diǎn)，在很大程度上影響了治療方案的選擇，臨床醫(yī)師不能僅依靠影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)判定病變的類型，而要結(jié)合生化指標(biāo)及雙側(cè)腎上腺靜脈采血(AVS)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 一、腎上腺計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT) 推薦所有確診原醛癥患者必須行腎上腺CT以排除腎上腺巨大腫瘤(1|●●●○)。 1．腎上腺CT表現(xiàn)： (1)醛固酮瘤：表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺腺瘤(直徑<2 cm)，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，周邊環(huán)狀強(qiáng)化，平掃示腫塊密度均勻、偏低，ct值－33～28="" hu，增強(qiáng)后呈輕度強(qiáng)化，ct值增高到7～60="" hu。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)和延遲掃描時(shí)腺瘤呈快速廓清表現(xiàn)。典型病例腫瘤邊緣呈薄紙樣環(huán)狀增強(qiáng)，而中央往往仍為低密度。腺瘤同側(cè)及對(duì)側(cè)腎上腺無(wú)萎縮性改變。(2)特醛癥：ct上可有不同表現(xiàn)：①雙側(cè)腎上腺形態(tài)和大小表現(xiàn)正常，或僅僅是密度稍致密；②雙側(cè)或單側(cè)腎上腺增大，邊緣飽滿，肢體較粗，密度不均，或呈顆粒狀；③單側(cè)腎上腺孤立性結(jié)節(jié)，密度類似正常腎上腺或稍低；④雙側(cè)腎上腺多個(gè)小結(jié)節(jié)。(3)分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌直徑常="">4 cm。
2．點(diǎn)評(píng)： 腎上腺CT在診斷上存在一定局限性，小部分CT表現(xiàn)為雙側(cè)結(jié)節(jié)的醛固酮瘤可被誤診為特醛癥；而CT表現(xiàn)為腎上腺微腺瘤的特醛癥也可被誤認(rèn)為醛固酮瘤而行單側(cè)腎上腺切除；此外，單側(cè)腎上腺無(wú)功能腺瘤并不少見，尤其在40歲以上患者中。若影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)明顯占位，或病灶較小不能區(qū)分腎上腺腺瘤和增生，可選擇雙側(cè)AVS進(jìn)行原醛癥的分型診斷，進(jìn)一步明確病變的側(cè)別、數(shù)目和性質(zhì)。磁共振成像(MRI)在原醛癥分型診斷上并不優(yōu)于腎上腺CT，MRI價(jià)格稍貴，空間分辨率低于腎上腺CT。 二、雙側(cè)AVS 推薦如患者愿意手術(shù)治療且手術(shù)可行，腎上腺CT提示有單側(cè)或雙側(cè)腎上腺形態(tài)異常(包括增生或腺瘤)，需進(jìn)一步行雙側(cè)AVS以明確有無(wú)優(yōu)勢(shì)分泌(1|●●●○)。 1．AVS重要性： 區(qū)分原醛癥有無(wú)優(yōu)勢(shì)分泌對(duì)治療方案的選擇至關(guān)重要，幾乎所有醛固酮瘤或原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生行單側(cè)腎上腺切除后血鉀水平均能恢復(fù)正常，血壓下降或完全恢復(fù)正常比率也可達(dá)到30%～60%。而對(duì)特醛癥及糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)患者而言，單側(cè)或雙側(cè)腎上腺全切并不能降低患者血壓，藥物治療才是首選方法。 影像學(xué)檢查往往不能發(fā)現(xiàn)微小腺瘤，或者不能區(qū)分無(wú)功能瘤和醛固酮瘤，而AVS則是區(qū)分單側(cè)或雙側(cè)分泌最可靠、最準(zhǔn)確的方法。目前AVS的敏感性和特異性均可達(dá)到90%以上，要明顯優(yōu)于腎上腺CT(78%和75%)，因此AVS被公認(rèn)為原醛癥分型診斷的'金標(biāo)準(zhǔn)'。但由于AVS屬有創(chuàng)檢查而且價(jià)格昂貴，應(yīng)在確診原醛癥且有手術(shù)意愿的患者中進(jìn)行。2014年《雙側(cè)腎上腺靜脈采血專家共識(shí)》[10]建議以下人群可不行AVS檢查：(1)年齡小于40歲，腎上腺CT顯示單側(cè)腺瘤且對(duì)側(cè)腎上腺正常的患者；(2)腎上腺手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者； (3)懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者； (4)已經(jīng)證實(shí)患者為GRA或家族性醛固酮增多癥Ⅲ型(familial hyperaldosteronism type Ⅲ，F(xiàn)H-Ⅲ)。 2．插管技術(shù)： 整個(gè)過(guò)程在DSA引導(dǎo)下進(jìn)行，患者保持臥位1 h，將導(dǎo)管自股靜脈插入，推注非離子型造影劑以確定導(dǎo)管位置，左側(cè)導(dǎo)管應(yīng)置于左膈下靜脈與左腎上腺靜脈交匯處，而右側(cè)腎上腺靜脈較短，呈銳角匯入下腔靜脈，以致插管較困難。將導(dǎo)管插入左右腎上腺靜脈后，推注少量造影劑證實(shí)，先棄導(dǎo)管內(nèi)殘余液體，然后采樣送檢，檢測(cè)血皮質(zhì)醇及醛固酮。為避免交叉感染，外周采血常取肘靜脈或髂靜脈。腎上腺靜脈皮質(zhì)醇與外周靜脈皮質(zhì)醇比值是評(píng)價(jià)插管成功的標(biāo)志。 3．采血方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 目前常用AVS采血方法主要有3種：即非同步或同步雙側(cè)AVS、負(fù)荷劑量ACTH1-24注入后非同步或同步雙側(cè)AVS、ACTH1-24持續(xù)靜脈輸注下非同步雙側(cè)AVS。目前由于同步雙側(cè)AVS操作較困難，許多中心都選用非同步雙側(cè)AVS。由于左側(cè)腎上腺靜脈有左膈下靜脈匯入，往往造成醛固酮、皮質(zhì)醇濃度被稀釋，而右側(cè)腎上腺靜脈較短，直接匯入下腔靜脈，所以常用兩側(cè)各自醛固酮與皮質(zhì)醇比值來(lái)校正誤差。不同采血方法見表6。 基因分型在原醛癥中的應(yīng)用 建議年齡在20歲以下原醛癥患者，或有原醛癥或早發(fā)腦卒中家族史的患者，應(yīng)做基因檢測(cè)以確診或排除GRA(2|●●○○)。對(duì)于發(fā)病年齡很輕的原醛癥患者，建議行KCNJ5基因檢測(cè)排除FH-Ⅲ(2|●○○○)。 一、家族性醛固酮增多癥 1．GRA： 常染色體顯性遺傳病，占原醛癥比例不到1%。主要特征為高血壓、ACTH依賴的醛固酮分泌、低腎素以及高18OHF和18氧皮質(zhì)醇(18oxoF)。盡管存在高醛固酮狀態(tài)，但低鉀血癥并不常見。大多數(shù)患者年輕時(shí)即出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓，少部分患者血壓為輕度升高或正常范圍，臨床表型較輕。 導(dǎo)致GRA發(fā)生的遺傳病因是在CYP11B1(11β羥化酶)和CYP11B2(醛固酮合成酶)之間不等的遺傳重組，形成CYP11B嵌合基因，由于CYP11B1的表達(dá)受ACTH的調(diào)控，嵌合基因表達(dá)的酶同時(shí)具有醛固酮合成的活性且為腎上腺皮質(zhì)ACTH所依賴的表達(dá)。因此，在GRA患者中，醛固酮能被糖皮質(zhì)激素抑制。 基因檢測(cè)對(duì)GRA來(lái)說(shuō)是一種敏感和特異的檢查方法，而尿18OHF和18oxoF及地塞米松抑制試驗(yàn)均可能出現(xiàn)誤診，所以建議年齡在20歲以下的原醛癥患者，或有原醛癥或早發(fā)腦卒中家族史的患者，應(yīng)做基因檢測(cè)以確診或排除GRA。 2．家族性醛固酮增多癥Ⅱ型(familial hyperal-dosteronism type Ⅱ，F(xiàn)H-Ⅱ)： FH-Ⅱ是一種非糖皮質(zhì)激素可抑制家族性醛固酮增多癥。FH-Ⅱ患者具有腎上腺腺瘤或增生所致的原醛癥家族史，其臨床、生化和病理上都無(wú)法與散發(fā)性原醛癥鑒別。在大多數(shù)家系中，垂直傳播提示為常染色體顯性遺傳。FH-Ⅱ的診斷依賴于在一個(gè)家系中出現(xiàn)至少2例以上原醛癥患者。遺憾的是，F(xiàn)H-Ⅱ的基因背景尚不清楚，因此目前的診斷主要根據(jù)持續(xù)升高的ARR，確診試驗(yàn)陽(yáng)性，且沒有導(dǎo)致GRA的嵌合基因。在GRA和FH-Ⅱ患者的一級(jí)親屬中進(jìn)行篩查可在血壓正常者中發(fā)現(xiàn)原醛癥患者，了解外顯率的差異。澳大利亞的一項(xiàng)大型家系研究發(fā)現(xiàn)FH-Ⅱ和7p22染色體位點(diǎn)的基因存在聯(lián)系。 3．FH-Ⅲ： FH-Ⅲ型與既往描述的種類不同，其具有鮮明的臨床和生化特點(diǎn)。表現(xiàn)為兒童時(shí)期嚴(yán)重高血壓，伴有醛固酮顯著升高、低鉀血癥和顯著靶器官損害，且對(duì)積極降壓治療無(wú)效，包括安體舒通、阿米洛利，需行雙側(cè)腎上腺切除。國(guó)外研究報(bào)道其致病基因?yàn)镵CNJ5突變(T158A)。因此，對(duì)于發(fā)病年齡很輕的原醛癥患者，建議行KCNJ5基因檢測(cè)排除FH-Ⅲ型。 二、散發(fā)型醛固酮瘤基因檢測(cè) 1．KCNJ5基因突變： Choi等[16]利用外顯子測(cè)序在醛固酮瘤組織發(fā)現(xiàn)2個(gè)鉀離子通道突變(G151R，L168R)，均為體細(xì)胞突變。鉀通道基因(KCNJ5)突變可導(dǎo)致腎上腺細(xì)胞鈉離子內(nèi)流增加，細(xì)胞去極化引起電壓門控鈣通道開放，胞內(nèi)鈣離子濃度升高增加醛固酮合成酶表達(dá)，促使醛固酮瘤發(fā)生。但在不同研究中，KCNJ5在醛固酮瘤中突變率為10%～68%不等。 2．ATP1A1及ATP2B3基因突變： Beuschlein等[17]在9例醛固酮瘤組織中發(fā)現(xiàn)3例攜帶ATP1A1突變，2例攜帶ATP2B3突變。進(jìn)一步擴(kuò)大樣本后，在308例醛固酮瘤患者中，16例(5.2%)攜帶ATP1A1突變，5例(1.6%)攜帶ATP2B3突變。突變患者主要為男性與無(wú)突變者相比，醛固酮水平更高，血鉀水平更低。 3．電壓門控鈣離子通道(CACNA1D)基因突變： CACNA1D是電壓門控鈣離子通道，Scholl等[18]在43例非KCNJ5突變?nèi)┕掏龌颊咧邪l(fā)現(xiàn)5例體細(xì)胞CACNA1D突變(11.6%)，突變使腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜上鈣離子通道持續(xù)開放，細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，醛固酮大量合成，引起醛固酮瘤發(fā)生。 原醛癥治療 治療原則：治療方案取決于原醛癥的病因和患者對(duì)藥物的反應(yīng)。原醛癥的治療有手術(shù)和藥物兩種方法。醛固酮瘤及單側(cè)腎上腺增生首選手術(shù)治療，如患者不愿手術(shù)或不能手術(shù)，可予以藥物治療。而特醛癥及GRA首選藥物治療[19]。分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移較早，應(yīng)盡早切除原發(fā)腫瘤。如已有局部轉(zhuǎn)移，應(yīng)盡可能切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后加用米托坦治療。醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生行單側(cè)腎上腺切除的患者在術(shù)后早期，由于對(duì)側(cè)腎上腺抑制作用尚未解除，建議高鈉飲食。如有明顯低醛固酮血癥表現(xiàn)，需暫時(shí)服用氟氫可的松行替代治療。對(duì)于藥物治療患者，需定期復(fù)查腎功能、電解質(zhì)，并檢測(cè)血壓，根據(jù)血鉀、血壓等指標(biāo)調(diào)整藥物劑量(表8)。 一、手術(shù)治療 推薦確診醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除術(shù)(ASS)，如果患者存在手術(shù)禁忌或不愿手術(shù)，推薦使用醛固酮受體拮抗劑治療(1|●●●○)。 1．腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除： 目前腹腔鏡手術(shù)己廣泛用于原醛癥治療，與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，其具有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間快，手術(shù)并發(fā)癥少等特點(diǎn)。確診為醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生患者，選擇單側(cè)腎上腺全切術(shù)或是行保留部分腎上腺組織的ASS尚存在爭(zhēng)議，ASS包括腎上腺腫瘤切除術(shù)、腎上腺腫瘤切除＋腎上腺部分切除術(shù)。原醛癥患者病側(cè)腎上腺往往存在多發(fā)性病灶，而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。若在手術(shù)過(guò)程中高度懷疑多發(fā)性醛固酮瘤或伴有結(jié)節(jié)樣增生可能，應(yīng)盡量行患側(cè)腎上腺全切除術(shù)。 2．術(shù)前準(zhǔn)備： 糾正高血壓、低血鉀。如患者低血鉀嚴(yán)重，在服用安體舒通同時(shí)，可口服或靜脈補(bǔ)鉀。一般術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間為2～4周，對(duì)于血壓控制不理想者，可聯(lián)合其他降壓藥物。 3．術(shù)后隨訪： 術(shù)后第1天即可停用安體舒通，同時(shí)減少其它降壓藥劑量。靜脈補(bǔ)液無(wú)需加入氯化鉀，除非患者血鉀<3.0> 二、藥物治療 推薦特醛癥首選藥物治療(1|●●●○)。建議安體舒通作為一線用藥，依普利酮為二線藥物(2|●○○○)。推薦GRA選用小劑量糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案(1|●●●○)。 1．醛固酮受體拮抗劑： (1)安體舒通：是一種醛固酮受體拮抗劑，起始治療劑量為20 mg/d，如病情需要，可逐漸增加至最大劑量100 mg/d。開始服藥后每周需監(jiān)測(cè)血鉀，根據(jù)血鉀水平調(diào)整安體舒通劑量。注意事項(xiàng)：安體舒通導(dǎo)致的男性乳房發(fā)育呈明顯劑量相關(guān)性，必要時(shí)可同時(shí)加用氨苯蝶啶、阿米洛利等減少安體舒通劑量，以減輕其不良反應(yīng)；為避免高鉀血癥的發(fā)生，腎功能不全CKD3期[腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<60>－1·1.73m－2]患者慎用。腎功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR<30>－1·1.73 m－2)。(2)依普利酮：是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，不拮抗雄激素和孕激素受體，不導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂。研究報(bào)道特醛癥患者長(zhǎng)期使用依普利酮可在有效控制血壓同時(shí)盡可能避免諸如男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)[20]。依普利酮起始劑量25 mg/d，由于其半衰期短，建議1天給藥2次。注意事項(xiàng)：腎功能不全CKD3期(GFR<60>－1·1.73m－2)患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用(GFR<30>－1·1.73m－2)。 2．糖皮質(zhì)激素： 主要通過(guò)抑制垂體ACTH分泌以減少醛固酮作用，建議服用長(zhǎng)效或中效糖皮質(zhì)激素，地塞米松起始劑量為0.125～0.25 mg/d；潑尼松起始劑量為2.5～5 mg/d，2種藥物均在睡前服用。注意事項(xiàng)：過(guò)量糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征，影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，建議使用最少劑量糖皮質(zhì)激素使患者血壓或血鉀維持在正常范圍，如血壓控制不佳，可聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑。 3．其他降壓藥物： 醛固酮主要通過(guò)上調(diào)腎小管遠(yuǎn)曲小管上皮鈉通道活性從而促進(jìn)鈉鉀交換。對(duì)上皮細(xì)胞鈉通道有阻斷作用的藥物，如阿米洛利、氨苯喋啶等對(duì)原醛癥都有一定治療效果，作為保鉀利尿劑，它們能緩解原醛癥患者的高血壓、低血鉀癥狀，而不存在安體舒通所致的激素相關(guān)性不良反應(yīng)。但由于其作用相對(duì)較弱，且無(wú)上皮保護(hù)作用，并不作為一線用藥。 ACEI、ARB可能對(duì)部分血管緊張素Ⅱ敏感的特醛癥有一定治療效果，而CCB主要用于降低血壓，對(duì)醛固酮分泌并無(wú)明顯抑制作用。如患者單用安體舒通治療血壓控制不佳時(shí)，可聯(lián)合使用多種不同作用機(jī)制的降壓藥。 共識(shí)推薦要點(diǎn) 一、原醛癥篩查 1. 推薦對(duì)以下人群進(jìn)行原醛癥篩查(1|●●●○)。 ◆持續(xù)性血壓>160/100 mmHg、難治性高血壓(聯(lián)合使用3種降壓藥物，其中包括利尿劑，血壓>140/90 mmHg或聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140 0=""> ◆高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥。 ◆高血壓合并腎上腺意外瘤。 ◆早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<> ◆原醛癥患者中存在高血壓的一級(jí)親屬。 ◆高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。 2. 推薦將血漿ARR作為原醛癥首選篩查指標(biāo)(1|●●●○)。 二、原醛癥確診 ARR作為原醛癥篩查試驗(yàn)有一定假陽(yáng)性，必須選擇一種或幾種確診試驗(yàn)來(lái)避免原醛癥被過(guò)度診斷(1|●●○○)。目前主要有四種確診試驗(yàn)，包括口服高鈉飲食、氟氫可的松試驗(yàn)、生理鹽水輸注試驗(yàn)及卡托普利試驗(yàn)。這四項(xiàng)試驗(yàn)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇。 三、原醛癥分型診斷 1. 推薦所有確診原醛癥患者必須行腎上腺CT掃描以排除腎上腺巨大腫瘤(1|●●●○)。 2. 推薦如患者愿意手術(shù)治療且手術(shù)可行，腎上腺CT提示有單側(cè)或雙側(cè)腎上腺形態(tài)異常(包括增生或腺瘤)，需進(jìn)一步行雙側(cè)AVS以明確有無(wú)優(yōu)勢(shì)分泌(1|●●●○)。 四、基因分型在原醛癥中應(yīng)用 1. 建議年齡在20歲以下原醛癥患者，或有原醛癥或早發(fā)腦卒中家族史的患者，應(yīng)做基因檢測(cè)以確診或排除GRA(2|●●○○)。 2. 對(duì)于發(fā)病年齡很輕的原醛癥患者，建議行KCNJ5基因檢測(cè)排除FH-Ⅲ(2|●○○○)。 五、原醛癥治療 1. 推薦確診醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側(cè)ASS，如果患者存在手術(shù)禁忌或不愿手術(shù)，推薦使用醛固酮受體拮抗劑治療(1|●●●○)。 2. 推薦特醛癥首選藥物治療(1|●●●○)。建議安體舒通作為一線用藥，依普利酮為二線藥物(2|●○○○)。推薦GRA選用小劑量糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案(1|●●●○)。 原醛癥診斷流程見附件1。 附件1 原醛癥診斷流程 附件1 原醛癥診斷流程 參加共識(shí)討論的專家名單
參加共識(shí)討論的專家名單(按姓氏拼音順序排列)：陳兵、蔣怡然、李彩萍、李啟富、寧光、湯旭磊、童安莉、王衛(wèi)慶、嚴(yán)勵(lì)、曾正陪。 |
|
|
