2009年01月01日

WWW.511511.COM

來(lái)源：

第十一章 動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)細(xì)胞及生物活性因子

     隨著血管細(xì)胞研究的深入，血管細(xì)胞的許多功能不斷被揭示和認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，由于動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的心肌梗塞、腦梗塞等疾病的增加，引起人們對(duì)動(dòng)脈硬化發(fā)生、發(fā)展機(jī)制給予更深切地關(guān)注。經(jīng)許多實(shí)驗(yàn)證明，這一疾病發(fā)展過(guò)程與血管細(xì)胞功能異常密切相關(guān)。第一節(jié) 血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能在病理學(xué)上，動(dòng)脈粥樣硬化以動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著和平滑肌細(xì)胞從中膜移行至內(nèi)膜擴(kuò)張性增殖引起的內(nèi)膜肥厚和狹窄為血管病變的主要特征。病變初期，在內(nèi)膜表現(xiàn)為輕度的細(xì)胞性、纖維性肥厚，繼而出現(xiàn)脂肪性和纖維性肥厚層，最后形成粥樣斑塊病變。至今，有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，一般認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)能的變化和損害引起內(nèi)皮細(xì)胞的剝離，血漿成分（脂質(zhì)）的浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，內(nèi)膜內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖，在這一系列反應(yīng)過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害和機(jī)能異常發(fā)生最早，對(duì)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展極為重要。本節(jié)以血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能為重點(diǎn)，闡述血管內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、形成、修復(fù)過(guò)程中的作用。一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能血管內(nèi)皮細(xì)胞是連續(xù)被覆在全身血管內(nèi)膜的一層細(xì)胞群，這一細(xì)胞群被體外細(xì)胞培養(yǎng)成功以來(lái)，對(duì)它已有了很深入的了解?，F(xiàn)在認(rèn)為內(nèi)皮層不僅僅是血液和組織的屏障，還具有其他多種功能，如①減少血管通透性，調(diào)節(jié)組織與血液的物質(zhì)交換，防止血漿成分和血液細(xì)胞無(wú)序地侵入；②抗血栓作用，平衡抗血液凝固纖溶系統(tǒng)和抗血小板機(jī)能，維持血液的流動(dòng)性；③調(diào)節(jié)血管平滑肌功能，合成和分泌調(diào)節(jié)血管平滑肌舒張和收縮的相關(guān)因子；④抑制血管壁細(xì)胞的游走和增殖。二、血管通透性動(dòng)脈粥樣硬化病灶，好發(fā)于動(dòng)脈分枝處。從血流動(dòng)力學(xué)上分析，這些部位是血流速度緩慢且易形成渦流的地方。在這里由于加在血管壁血流的物理壓力被分為垂直方向和切線方向，以力學(xué)表示，前者是血壓后者是切力。血壓可以通過(guò)內(nèi)皮下粘膜彈性組織感受和緩沖，一般來(lái)說(shuō)，血壓越高，血管通透性越高。切力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞以及通透性的作用，雖已在研究但結(jié)果不明確。動(dòng)脈粥樣硬化灶內(nèi)脂質(zhì)沉積于內(nèi)膜，在新生的內(nèi)皮組織更為顯著。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察到血漿成份向內(nèi)皮下浸潤(rùn)是在內(nèi)皮細(xì)胞分裂間期介入的。為了解脂質(zhì)如何通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞，將內(nèi)皮細(xì)胞與低密度脂蛋白共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的apob、apoe受體與內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)低密度脂蛋白無(wú)關(guān)；相反在組胺和凝血酶剌激狀態(tài)下，通透性明顯增強(qiáng)，ldl大量入侵。可見(jiàn)一些生物因子（如組胺）、切力、新生內(nèi)皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞通透性都有一定關(guān)系。三、抗血栓性 19世紀(jì)病理學(xué)家virchow提出血栓形成的三大要素為血管壁損害、血流停滯及血液抗凝系統(tǒng)異常。內(nèi)皮細(xì)胞在正常情況下發(fā)揮抗血栓形成作用，維持血液流動(dòng)性，但在血管壁受損和細(xì)胞素存在等外部因素作用下，組織因子（tissue factor,tf）被激活，內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓能力減弱，血栓就容易在血管壁內(nèi)形成。在某些病理情況下，如內(nèi)毒素的釋放，細(xì)胞素等的剌激，亦可活化組織因子，引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravasculal coagulation, dic）。心肌梗塞，腦梗塞等疾病也是由于血管內(nèi)皮的破損、脫落而引發(fā)血栓。這些情況都與血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用下降有關(guān)。 血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用的機(jī)制主要表現(xiàn)為：①合成和分泌抗凝因子，如分泌凝血調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin）、肝素樣物質(zhì)和組織因子通路阻抑因子(tissue factor pathway inhibitor, tfpi）；②合成和分泌促進(jìn)纖溶因子，如組織纖溶蛋白激活因子（tissue plasminogen activator,t-pa）；③合成和分泌抑制血管擴(kuò)張和血小板凝集的因子，如分泌前列腺環(huán)素（prostacycline）。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的平滑肌松弛因子（endothelial-derived relaxing factor,edrf）。這些因子共同作用，使血液保持流通狀態(tài)，阻止血栓形成。這些因子的存在形式及結(jié)構(gòu)如圖11-1所示。 1．凝血調(diào)節(jié)蛋白凝血調(diào)節(jié)蛋白是存在內(nèi)皮細(xì)胞表面的一種糖蛋白，與凝血酶結(jié)合后能激活蛋白c，使其活性增強(qiáng)1～2萬(wàn)倍，蛋白c亦可被依賴性維生素k的凝血酶-凝血調(diào)節(jié)蛋白兩者形成的復(fù)合物激活，蛋白c被激活后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘鞍譪，具有阻斷血液凝固系統(tǒng)的作用，與凝血酶-凝血調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物協(xié)同作用可使血凝系統(tǒng)中凝血因子以及血小板凝血活性喪失。 圖11-1 血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗凝性的肝素硫酸蛋白多聚糖結(jié)構(gòu) 凝血調(diào)節(jié)蛋白在某些病理?xiàng)l件下，會(huì)在內(nèi)皮細(xì)胞表面上的表達(dá)量下降。這也是血管炎癥和感染時(shí)容易發(fā)生血栓的重要原因之一。此外，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損破裂時(shí)，凝血調(diào)節(jié)蛋白被釋放入血，血漿中含量升高，而其活性降低喪失，這一現(xiàn)象常見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（system lupus erythematosus,sle）、dic和糖尿病等。 2．肝素樣物質(zhì)肝素樣物質(zhì)（硫酸類肝素）也存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面，是一類蛋白多聚糖，其中的糖鏈含有肝素樣物質(zhì)（heparin-like substance），多為硫酸肝素（heparin sulfate）。血液中抗凝因子-抗凝血酶一旦與肝素樣物質(zhì)結(jié)合，能使凝血酶及其活性凝血因子ⅸα、?α、ⅹⅳα迅速失活（活性下降約1000倍），顯示極強(qiáng)的抗血栓形成作用。 肝素樣物質(zhì)與凝血調(diào)節(jié)蛋白一樣也能被il-1和腫瘤壞死因子（tnf）等細(xì)胞因子所抑制。這種凝固與抗凝固平衡一旦被打破會(huì)導(dǎo)致全身血管內(nèi)血液發(fā)生凝固或出血。動(dòng)脈硬化后血管局部易形成血栓，這與內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓作用減弱密切相關(guān)。 3．組織因子通路阻抑因子組織因子通路阻抑因子（tissue factor pathway inhibitor,tfpi），新生型的分子量為38kd，由一條肽鏈構(gòu)成，又被稱為脂蛋白相關(guān)凝血抑制因子（lipoprotein associated coagalation inhibitor,laci）或外源通路抑制因子（extrinsic pathway inhibitor,epi）。人的tfpi由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，以結(jié)合方式存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面。tfpi與ⅴⅱa結(jié)合后阻止xa與ⅴⅱa的結(jié)合，從而阻止外源性凝固系統(tǒng)的凝血激活反應(yīng)。但血栓患者血中tfpi值異常的報(bào)告不多，這可能主要是由于tfpi不容易被測(cè)定。 4．纖溶系統(tǒng)的活化纖溶系統(tǒng)的活化是由特異的血纖溶酶原激活物（pa），使血纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶（plasmin），纖溶酶能降解纖維蛋白，纖維蛋白在纖溶酶作用下先從分子的bβ鏈上裂解出一小肽，然后又在aα鏈上裂解出碎片a、b、c和h，留下的片段為即x（m=240kd～260kd）后者再在纖溶酶作用下不斷裂解，先后產(chǎn)生y（m=150kd），d（m=100kd）及e（m=50kd）片段。它們統(tǒng)稱為纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fgdp）。這一過(guò)程可分別被體內(nèi)存在的血纖溶酶原活性抑制物（plasminogen activation inhibitor,pai）和α2纖溶酶抑制物（α2-plasmin inhititor,α2-pi）所抑制。體內(nèi)多種細(xì)胞能夠產(chǎn)生組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,tpa）。很早在尿中就發(fā)現(xiàn)纖維蛋白溶解活性物質(zhì)（μpa）-尿激酶（urokinase,uk），uk可直接作用纖溶酶原使之活化為纖溶酶。當(dāng)組織損傷時(shí)，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞受到血流切力、凝血酶等因素剌激會(huì)大量釋放tpa，tpa與纖維蛋白有很高的親和力，一旦結(jié)合，通過(guò)構(gòu)型改變與纖溶酶原結(jié)合形成tpa-纖維蛋白-纖溶酶原三聯(lián)體復(fù)合物激活纖溶酶原，纖溶酶原被激活后激發(fā)啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)。 5．前列腺環(huán)素（prostacycline）前列腺環(huán)素是內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞合成和分泌的生物活性物質(zhì)，具有極強(qiáng)的破壞血小板凝集功能。其機(jī)制是拮抗血栓素a2（thromboxane a2,txa2）的作用，從而抑制血小板的凝集。此外，前列腺環(huán)素促使camp（環(huán)腺苷酸）含量增加，抑制血小板的粘附能力，同時(shí)抑制平滑肌的增殖。這些作用都是抗動(dòng)脈硬化的，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，前列腺素合成減少，會(huì)增加動(dòng)脈硬化形成的可能性。前列腺環(huán)素的生成量隨高密度脂蛋白（hdl）、炎癥介質(zhì)（組胺等）的增加而增加，隨低密度脂蛋白（ldl）、阿斯匹林等抗炎藥物以及抽煙、老齡等因素增加而減少。 6．內(nèi)皮細(xì)胞分泌的平滑肌松弛因子內(nèi)皮細(xì)胞分泌的平滑肌松弛因子（endothelial-devived relaxing factor.edrf）由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，它能促使cgmp（環(huán)鳥(niǎo)苷酸）水平升高，引起血管擴(kuò)張，同時(shí)能抑制血小板聚集和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的附著。它與前列腺環(huán)素在體內(nèi)相輔相成共同對(duì)血小板的活性發(fā)揮抑制作用。 四、血管活動(dòng)性血管壁持續(xù)痙攣收縮是高血壓和急性缺血發(fā)生的重要原因。1980年furchgott首次報(bào)告血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放平滑肌松弛因子（edrf）。除凝血酶等生物活性物質(zhì)能剌激edrf釋放之外，血流切力等機(jī)械因素也能促使其釋放。相反，高齡，高血壓，動(dòng)脈硬化，ldl等抑制其合成和釋放。如前所述，edrf具有抗血小板活性和抑制平滑肌增殖的作用，被認(rèn)為與動(dòng)脈硬化及其合并癥以及高血壓形成有關(guān)。另一方面，日本學(xué)者報(bào)告內(nèi)皮細(xì)胞還能夠分泌一種21個(gè)氨基酸短肽的平滑肌收縮因子（endothelial-derived constricting factor,edcf），有關(guān)方面的研究已引起關(guān)注。 五、血管內(nèi)皮細(xì)胞自身增殖和游走 動(dòng)脈硬化時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞可被誘導(dǎo)對(duì)血管平滑肌的增殖發(fā)揮抑制作用，這一機(jī)制除了前述的由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多種因子作用外，血管內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞自身在血小板、白細(xì)胞分泌的游走因子和血流切力剌激下也能增殖和游走。這一功能可能與動(dòng)脈硬化灶的修復(fù)和新血管生成有關(guān)。 校對(duì)時(shí)間：1999-12-15 馬海茸