近年來(lái)免疫治療是腫瘤領(lǐng)域里十分熱門的一個(gè)話題，大家是否都想一探究竟，揭開免疫治療的真面目呢？

什么是免疫治療

說(shuō)起免疫，大家并不陌生。正是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的存在，我們才得以健康地生活。它是保護(hù)人體的城墻，當(dāng)正常細(xì)胞“叛變”為腫瘤細(xì)胞時(shí)，就會(huì)被免疫系統(tǒng)的常態(tài)式“檢查”發(fā)現(xiàn)并清除，我們才能夠幸免于難。

免疫系統(tǒng)如何對(duì)抗腫瘤

那么正常情況下免疫系統(tǒng)是如何殺死腫瘤細(xì)胞的呢？原來(lái)腫瘤細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)特異的“叛變信號(hào)”——抗原，首先腫瘤抗原會(huì)釋放到體內(nèi)，并被四處巡邏的樹突狀細(xì)胞（DC）捕獲。接下來(lái)，DC將捕獲的抗原提呈給T細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞，并調(diào)動(dòng)大部隊(duì)，集中到腫瘤部位，稱為T細(xì)胞歸巢，繼而浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過(guò)特異性的識(shí)別和結(jié)合來(lái)辨別是敵是友，確定是“敵人”后，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻。

這一過(guò)程可歸納為釋放、提呈、激活、歸巢、浸潤(rùn)、識(shí)別、殺傷這七個(gè)步驟。免疫系統(tǒng)不斷重復(fù)這些步驟，形成腫瘤-免疫循環(huán)。這是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，其中任何一個(gè)步驟出了問(wèn)題都可能導(dǎo)致無(wú)法殺傷腫瘤細(xì)胞。

一 .腫瘤疫苗

若抗原提呈失敗，T細(xì)胞就無(wú)法獲得腫瘤細(xì)胞的“叛變信號(hào)”，使它“逍遙法外”。如果我們把具有抗原性的腫瘤疫苗輸入人體，就可大大增加體內(nèi)的“叛變信號(hào)”，更好地刺激T細(xì)胞活化?？上У氖?，目前試驗(yàn)中腫瘤疫苗并沒有表現(xiàn)出顯著的抗癌活性，但該領(lǐng)域中蘊(yùn)藏著巨大的前景，是新的研究熱點(diǎn)。

二 .免疫檢查點(diǎn)抑制劑

增加抗原并沒有得到很好的效果，這提示我們問(wèn)題會(huì)不會(huì)出在T細(xì)胞的功能上呢？

研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞的功能存在一種微妙的平衡調(diào)控，包括正負(fù)調(diào)控。正調(diào)控因子活化T細(xì)胞，像是汽車的油門；負(fù)調(diào)控因子則抑制T細(xì)胞，像是剎車。

存在于T細(xì)胞表面的CTLA-4蛋白便是一種負(fù)調(diào)控因子。它和腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，就像踩了剎車，會(huì)抑制免疫反應(yīng)。假設(shè)我們抑制了CTLA-4的功能，那不就能“松開剎車”了嗎？由此誕生了抗CTLA-4單抗類藥物，這類藥物可以重新激活T細(xì)胞。

其最具有代表性的藥物是伊匹單抗（ipilimumab）。臨床證據(jù)表明該藥能夠明顯改善病人的總體生存，腫瘤得到較好的緩解，且已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。

還有一種負(fù)調(diào)控因子是PD-1/PD-L1，其中PD-1存在于T細(xì)胞表面，PD-L1是其配體。正常細(xì)胞表面會(huì)有PD-L1，這樣T細(xì)胞就不會(huì)攻擊它們。但是腫瘤細(xì)胞十分狡猾，表面會(huì)表達(dá)大量的PD-L1，就像戴了面具一樣，偽裝成正常細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。如果用PD-1或PD-L1的抑制劑阻斷二者的結(jié)合，就可以摘下腫瘤的面具，修復(fù)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

代表藥物有納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）。這類藥物相比于抗CTLA-4單抗具有更好的療效、更高的生存率和更小的副作用，取得了令人欣喜的抗癌效果，目前主要應(yīng)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及其他實(shí)體瘤等。

三 .CAR-T療法

上述兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前免疫療法研究的最大熱點(diǎn)，除此之外，另一個(gè)熱點(diǎn)是CAR-T療法。就是先采集一些患者的T細(xì)胞，加上嵌合抗原受體（CAR）武裝后，T細(xì)胞將獲得導(dǎo)航能力和更強(qiáng)的殺傷力，再培養(yǎng)擴(kuò)增“壯大軍隊(duì)”，把大量強(qiáng)化版的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，就能快速找到腫瘤并展開攻擊。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是選取部分士兵，在體外進(jìn)行特別培訓(xùn)，提高戰(zhàn)斗力，再輸回體內(nèi)加入到“抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)”中。CAR-T療法是治療血液系統(tǒng)腫瘤的一個(gè)關(guān)鍵方向，但在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍待探索。

免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革新，雖然它已經(jīng)表現(xiàn)出了卓越的療效，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑這一方面，但這塊“新大陸”依舊存在許多的未知等待我們?nèi)ネ诰颉?/p>

來(lái)源:

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2. Chen DS1,Mellman I. Oncology meets immunology:the cancer-immunity cycle.Immunity.2013 Jul 25;39(1):1-10.

3. Whilding LM1,Maher J2. CAR T-cell immunotherapy: The path from the by-road to the freeway?Mol Oncol.2015 Dec;9(10):1994-2018.

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