動(dòng)脈導(dǎo)管（ductus arteriosus，DA）是連接于主動(dòng)脈弓降部和肺動(dòng)脈分叉（近左肺動(dòng)脈）之間的胎兒循環(huán)的正常通道。胎兒期DA主要通過低氧合和由胎盤產(chǎn)生的大量前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）維持開放狀態(tài)。出生后，隨著氧分壓增高和PGE2、PGI2濃度下降，介導(dǎo)DA平滑肌收縮而使DA于生后10～15h內(nèi)發(fā)生功能性關(guān)閉。如出生后DA持續(xù)開放超過72 h，稱為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。

早產(chǎn)兒DA發(fā)育不成熟，管壁薄、對(duì)氧介導(dǎo)的平滑肌收縮敏感性不足、血管內(nèi)膜增厚不充分和細(xì)胞凋亡不足在早產(chǎn)兒PDA中發(fā)揮著重要作用；同時(shí)早產(chǎn)兒DA對(duì)PGE2等血管活性因子擴(kuò)張血管的敏感性增高，也導(dǎo)致DA的持續(xù)開放。由于上述原因，早產(chǎn)兒PDA發(fā)病率明顯高于足月兒，出生體重（birth weight，BW）＜1500 g的早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率為1/3，而BW＜1000g的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率更高達(dá)55%。

PDA的病理生理改變主要為肺循環(huán)、左心房、左心室血流量增加以及體循環(huán)血流量不足而引起的肺循環(huán)、左心超負(fù)荷和體循環(huán)灌注不足。早產(chǎn)兒肺循環(huán)毛細(xì)血管通透性高、心力儲(chǔ)備低、重要臟器對(duì)低灌注敏感，PDA易致早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）、肺出血、充血性心力衰竭（congestiveheart failure，CHF）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricularleukomalacia，PVL）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。?/span>retinopathyof prematurity，ROP）、早產(chǎn)兒骨發(fā)育不良（osteopeniaof prematurity）、腎功能不全等。血流動(dòng)力學(xué)改變顯著，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)且可能發(fā)生上述并發(fā)癥者，稱為血流動(dòng)力學(xué)顯著的PDA （ haemodynamically significant patentductus arteriosus，hsPDA）。隨著生殖醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，早產(chǎn)兒出生率不斷提高，早產(chǎn)兒PDA已成為國際上醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)課題。

一、診斷與評(píng)估

1.臨床表現(xiàn)：主要取決于分流量的大小。新生兒早期由于肺動(dòng)脈壓仍較高，主、肺動(dòng)脈在舒張期壓力階差不明顯，年長兒PDA典型的胸骨左緣連續(xù)性雜音在新生兒早期難以聞及，而僅出現(xiàn)收縮期雜音；早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）、超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）由于末梢循環(huán)差、脈搏細(xì)弱，即使存在較大脈壓，周圍血管征也往往難以判斷。左向右分流使左心回心血量增多，早產(chǎn)兒心力貯備低下，左右心衰不易截然分開，易出現(xiàn)心動(dòng)過速、奔馬律、氣促、肺部啰音、多汗、喂養(yǎng)不耐受、肝大、水腫等全心衰表現(xiàn)。PDA同時(shí)合并呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS ）的早產(chǎn)兒，在應(yīng)用肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）替代治療后，隨著肺泡擴(kuò)張和肺阻力下降，通過DA左向右分流增多，表現(xiàn)為呼吸窘迫癥狀改善后呼吸窘迫再次出現(xiàn)甚至加重。當(dāng) PDA早產(chǎn)兒合并新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonaryhypertension of newborn，PPHN）時(shí)，DA水平發(fā)生右向左分流，臨床上出現(xiàn)差異性青紫（differential cyanosis），表現(xiàn)為右上肢無青紫而左上肢及雙下肢青紫。除差異性青紫外，上述早產(chǎn)兒PDA臨床表現(xiàn)特異性不高，其他左向右分流肺血增多型先心病如室間隔缺損（ventricularseptal defect，VSD）在早產(chǎn)兒具有與PDA相似臨床表現(xiàn)，單純從臨床表現(xiàn)難以準(zhǔn)確診斷早產(chǎn)兒PDA。

2.心電圖與胸部X線檢查：分流量大者心電圖可見P波增寬、左室電壓增高及繼發(fā)性ST-T改變，若存在肺動(dòng)脈高壓，可出現(xiàn)雙心室肥厚。胸片可見心胸比例增大，以左房、左室增大為主，肺門血管影增粗、肺野充血，肺動(dòng)脈高壓時(shí)肺動(dòng)脈段突出。然而，胸片和心電圖表現(xiàn)在新生兒早期可完全正常，對(duì)早期診斷PDA敏感性不足。

3.超聲心動(dòng)圖：經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）是診斷PDA和評(píng)估療效可靠且重要的手段。TTE檢查小兒超聲穿透性較好，胸骨旁大動(dòng)脈短軸切面能充分顯示肺動(dòng)脈長軸、左右肺動(dòng)脈分叉及胸主動(dòng)脈起始段，能清楚顯示降主動(dòng)脈與主肺動(dòng)脈間PDA的存在，結(jié)合彩色多普勒顯像可測量管腔的內(nèi)徑、判斷PDA類型；胸骨上窩主動(dòng)脈長軸切面能觀察導(dǎo)管兩端的內(nèi)徑及導(dǎo)管長度，是診斷PDA的重要切面。超聲心動(dòng)圖除判斷PDA的存在、大小及形態(tài)外，連續(xù)頻譜多普勒和脈沖頻譜多普勒可定量評(píng)估分流量，計(jì)算肺、體循環(huán)比（Qp/Qs），可協(xié)助診斷hsPDA。有研究中對(duì)比了左房徑與主動(dòng)脈根部直徑比值（LA：Ao ratio）、DA直徑和DA后主動(dòng)脈舒張期血流方向3個(gè)指標(biāo)后認(rèn)為，DA直徑對(duì)預(yù)測hsPDA的準(zhǔn)確性最高。超聲心動(dòng)圖對(duì)診斷和評(píng)估早產(chǎn)兒PDA有著不可替代的作用。

4. B型利鈉肽（BNP）、B型利鈉肽原（proBNP）和N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）：血清BNP和NT-proBNP的水平在健康足月兒出生時(shí)即迅速增高，出生后2 d開始下降，1～2周齡時(shí)達(dá)到成人水平；在沒有發(fā)生hsPDA的健康早產(chǎn)兒，BNP 和NT-proBNP水平則在出生后3d開始下降，至第1周末達(dá)到穩(wěn)定水平。在預(yù)測hsPDA發(fā)生方面，Lee等認(rèn)為，出生后24h血BNP水平能預(yù)測hsPDA的發(fā)生。Buddhe等在另一項(xiàng)研究中得出的結(jié)論為：出生后3～5d NT-proBNP水平閾值為5900 pg/ml，預(yù)測hsPDA發(fā)生的敏感度和特異度分別為96%和90%。一項(xiàng)前瞻性研究中得出結(jié)論，高的基線BNP水平預(yù)示hsPDA患兒對(duì)吲哚美辛的反應(yīng)性差而需要外科治療，基線BNP水平＞1805 pg/ml預(yù)測hsPDA早產(chǎn)兒對(duì)吲哚美辛治療無反應(yīng)的敏感度和特異度分別為88%和87%。Mine等則在另一項(xiàng)研究中得出相似結(jié)論：出生后早期（≤5 d）血BNP能作為預(yù)測早產(chǎn)兒PDA是否需要治療的生物標(biāo)記物，需要藥物治療的PDA早產(chǎn)兒血BNP的閾值為250pg/ml，需外科結(jié)扎的PDA早產(chǎn)兒血BNP的閾值為2000 pg/ml。值得注意的是，BNP和T-proBNP的水平除受胎齡和出生后日齡影響外，某些疾病如心功能不全、肺動(dòng)脈高壓、敗血癥、BPD等同樣對(duì)其測量值有影響；同時(shí)，由于測量方法和所用儀器不同，正常測量值范圍和cutoff值的確定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。除BNP、NT-proBNP外，內(nèi)皮素原（proET）在早產(chǎn)兒PDA中的應(yīng)用也已有報(bào)道。Letzner等在一項(xiàng)關(guān)于C端內(nèi)皮素原-1（CT-proET-1）的研究中認(rèn)為，CT-proET-1在確定早產(chǎn)兒 PDA是否需要干預(yù)上有應(yīng)用前景。目前關(guān)于proET在早產(chǎn)兒PDA方面的相關(guān)研究報(bào)道尚較少。生物標(biāo)記物在預(yù)測早產(chǎn)兒hsPDA發(fā)生、對(duì)藥物治療的反應(yīng)及其在早產(chǎn)兒PDA治療策略的選擇上的作用是目前研究的熱點(diǎn)。

二、治療

1.一般措施：PDA早產(chǎn)兒的液體療法應(yīng)該根據(jù)胎齡及出生體重、日齡、是否機(jī)械通氣以及環(huán)境濕度等調(diào)整，保持在生理需要量的下限。過多的液體入量將使DA關(guān)閉困難或增加DA重新開放概率，同時(shí)可能促進(jìn)PDA早產(chǎn)兒心力衰竭的發(fā)生。既往曾應(yīng)用利尿劑呋塞米作為防治早產(chǎn)兒PDA的一般措施之一，但新近研究發(fā)現(xiàn)呋塞米聯(lián)合應(yīng)用吲哚美辛治療早產(chǎn)兒PDA將增加急性腎功能衰竭的發(fā)生率且并不能提高PDA關(guān)閉的成功率。在需要機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒，適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎海?/span>PEEP，4～150pxH2O）和吸氣時(shí)間（time of inspiration，TI，0.3～0.5 s）有利于PDA關(guān)閉。維持正常的血紅蛋白含量及紅細(xì)胞壓積將使血液黏滯度在恰當(dāng)范圍，減少經(jīng)DA的分流量；恰當(dāng)?shù)难鹾希?/span>SaO2 90%～95%，過高的SaO2可導(dǎo)致ROP的發(fā)生）、酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定均對(duì)PDA的關(guān)閉有利。

2.藥物治療：

（1）吲哚美辛：即消炎痛，為非選擇性COX抑制劑，為經(jīng)典的關(guān)閉PDA用藥。推薦用法為首劑0.2 mg/kg靜脈滴注，第2、3劑分別給予0.1 mg/kg，用藥間隔12～24 h。關(guān)于早產(chǎn)兒PDA何時(shí)開始COX抑制劑的問題，目前研究尚無定論。吲哚美辛的主要副作用為減少胃腸道、腎、腦甚至冠狀動(dòng)脈灌注，在早產(chǎn)兒可引起胃腸道出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、腎功能不全、缺氧缺血性腦病、心肌損害等不良后果，應(yīng)用時(shí)需予以注意并權(quán)衡利弊。急性腎功能衰竭、壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、血小板計(jì)數(shù)＜50×10⁹/L應(yīng)視為應(yīng)用吲哚美辛的禁忌證。Katayama等和Soraisham等研究認(rèn)為，產(chǎn)前孕母應(yīng)用硫酸鎂或吲哚美辛將降低早產(chǎn)兒出生后對(duì)吲哚美辛治療的反應(yīng)，增加早產(chǎn)兒PDA藥物治療失敗的概率。

（2）布洛芬：同樣為非選擇性COX抑制劑，推薦用法為首劑10 mg/kg靜脈應(yīng)用或口服，首劑后24、48 h分別給予5 mg/kg。因其對(duì)COX-1的抑制作用較弱，NEC及腎功能不全發(fā)生率較低，但GA和（或）BW越低，上述并發(fā)癥發(fā)生率越高，仍需給予足夠重視。 Bagnoli等的一項(xiàng)靜脈應(yīng)用布洛芬和安慰劑的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）研究結(jié)果顯示，在各胎齡（GA）組和出生體重（BW）組中，僅GA＜26周或 BW＜1000 g的早產(chǎn)兒其血肌酐及尿素氮的增高與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為GA＞26周和BW＞1000 g的早產(chǎn)兒接受靜脈注射布洛芬是安全的。上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院張鵬等對(duì)納入研究的11項(xiàng)RCT（其中一項(xiàng)在中國進(jìn)行）的Meta分析結(jié)果顯示，口服布洛芬療效優(yōu)于靜脈途徑。

（3）其他：新近有研究顯示，對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）能有效關(guān)閉DA，因其沒有COX抑制劑所致不良反應(yīng)，且對(duì)COX抑制劑無效的PDA病例仍然有效，能用于 COX抑制劑禁忌或治療無效的早產(chǎn)兒PDA的治療。推薦用法為15 mg/kg口服，每6 h一次，最長療程不超過7 d。Patel等的研究則發(fā)現(xiàn)，出生后早期（＜3 d）開始接受咖啡因治療的早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率明顯下降，但其可行性仍需進(jìn)一步研究確定。

3.外科手術(shù)：外科手術(shù)是藥物治療PDA失敗或藥物治療禁忌時(shí)的傳統(tǒng)治療手段。Vida等認(rèn)為2個(gè)療程的布洛芬治療失敗為外科手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，＞2療程的布洛芬治療將顯著增加BPD和急性腎衰的發(fā)生率。隨著心臟外科技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒PDA結(jié)扎術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率越來越低，手術(shù)方式也有了發(fā)展。Karaci等實(shí)施了32例經(jīng)前胸鎖骨下小切口（1.5 cm）PDA結(jié)扎術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率12.5%，無手術(shù)相關(guān)死亡病例發(fā)生。但目前總的來說，外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)仍較藥物治療為高。因各地心臟外科水平存在較大差異，目前PDA手術(shù)治療的預(yù)后差別較大。

4.心導(dǎo)管介入治療：心導(dǎo)管介入治療年長兒PDA技術(shù)已經(jīng)很成熟，部分患者在經(jīng)胸超聲能明確導(dǎo)管形態(tài)及大小的情況下，可在不經(jīng)左心導(dǎo)管及造影檢查下完成PDA封堵，避免了對(duì)動(dòng)脈的損傷和造影劑過敏的發(fā)生，同時(shí)可縮短手術(shù)和X線暴露時(shí)間。封堵器械的選擇可以根據(jù)不同情況選用彈簧圈（coil）、Amplatzer Duct Occluder（ADO）和血管塞（Vascular Plug）等。隨著心導(dǎo)管技術(shù)和封堵器械的不斷完善，早產(chǎn)兒PDA介入封堵應(yīng)用于臨床已陸續(xù)有報(bào)道。早產(chǎn)兒PDA介入治療的普及及規(guī)范化尚在探索中，需要對(duì)封堵器進(jìn)一步的設(shè)計(jì)和開發(fā)。

三、小結(jié)與展望

早產(chǎn)兒PDA因其對(duì)早產(chǎn)兒預(yù)后的重要影響而受到醫(yī)學(xué)界從基礎(chǔ)到臨床的廣泛關(guān)注。隨著其發(fā)病機(jī)制的闡明和診斷技術(shù)的提高，目前關(guān)于早產(chǎn)兒PDA的討論焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到治療時(shí)機(jī)和策略的選擇上。

Ohlsson等的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為：（1）對(duì)于是否預(yù)防性（未診斷PDA存在即予治療）應(yīng)用COX抑制劑，目前研究不支持預(yù)防性用藥；（2）對(duì)于已確診PDA的早產(chǎn)兒，在早期治療（非hsPDA）與期待療法的選擇上尚未有定論；（3）而對(duì)于吲哚美辛和布洛芬的選擇問題，因布洛芬與吲哚美辛的療效相當(dāng)而短期并發(fā)癥較少而得到推薦，但與吲哚美辛相比，其長期預(yù)后結(jié)果有待進(jìn)一步研究；（4）在布洛芬的用藥途徑選擇上，口服劑型療效至少等效于靜脈劑型。

在手術(shù)時(shí)機(jī)的確定上，目前研究認(rèn)為2個(gè)療程的布洛芬治療失敗的hsPDA早產(chǎn)兒應(yīng)盡早手術(shù)治療。BNP、NT-proBNP和proET等生物標(biāo)記物在確定早產(chǎn)兒 PDA是否需要治療及治療策略的選擇上是目前研究熱點(diǎn)之一，在出生后早期通過確定不同的cutoff值明確治療時(shí)機(jī)，甚至跳過藥物治療環(huán)節(jié)而直接接受手術(shù)治療，既可避免藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生，又減少因延誤手術(shù)時(shí)機(jī)而造成的不良后果。

目前介入封堵嬰幼兒和兒童PDA業(yè)已成為外科手術(shù)的有效替代手段。藥物治療失敗或禁忌的早產(chǎn)兒PDA若能在NICU床邊經(jīng)超聲指引下完成介入封堵，可避免患兒在不同醫(yī)療單元間轉(zhuǎn)運(yùn)并具有避免X線暴露等優(yōu)點(diǎn)，因而隨著介入器材的研究發(fā)展，介入治療早產(chǎn)兒PDA具有廣闊的前景。

（注：對(duì)于導(dǎo)管依賴性先天性心臟病合并的PDA的診治不在本文討論范圍。）