來自法國索邦大學的 Ronco 和 Debiec 教授在 The Lancet 雜志上發(fā)表了一篇關于膜性腎病研究和治療新進展的綜述，總結了過去 13 年里有關膜性腎病（MN）發(fā)病機制、診斷和治療方面的新進展。本文編譯了其中與臨床較為相關的部分，供同道一起學習。

流行病學和臨床特征

世界范圍內(nèi)，成人 MN 的年度發(fā)病率是 1 個新發(fā)病例 /100000 人 / 年，也就是歐洲每年有 10000 個新發(fā)病例。

MN 可影響所有年齡和種族的患者，但是在男性中較女性中更多（性別比 = 2:1），發(fā)病高峰在 30-50 歲。年輕女性中的 MN 要高度懷疑狼瘡的可能性。兒童中 MN 不常見。MN 常常與乙型肝炎有關，較少與自身免疫性疾病或甲狀腺疾病有關。

60%~80% MN 患者表現(xiàn)為腎病綜合征，剩余的表現(xiàn)為無癥狀的蛋白尿（<3.5 g/24="" h），其中="" 60%="" 會進展至完全的腎病綜合征。鏡下血尿發(fā)生于="" 50%="" 的="" mn="">

80%MN 患者起病時血壓和腎小球濾過率正常。急性腎損傷少見，可能由于過度利尿導致的低血容量，急性雙側深靜脈血栓形成，藥物誘導的間質性腎炎或疊加有新月體性腎小球腎炎所導致。

MN 是一個慢性疾病，可以自發(fā)緩解和復發(fā)。常常在起病后的頭 2 年里 ， 大約 40% 的病例能自發(fā)緩解。

預測自發(fā)緩解的因子是基線時的蛋白尿水平 <8 g/d、女性、年齡=""><50 歲，起病時腎功能良好。另外="" 2/3="" 患者可以平分為持續(xù)存在蛋白尿但腎功能長期維持者和雖然接受免疫抑制治療但仍進展至腎衰竭者。mn="">

病理改變

在 MN 早期階段，光鏡下腎小球結構正常，只能通過免疫熒光和電鏡做出診斷。下一階段是以毛細血管壁均勻增厚為特征。早期反映腎小球基底膜之間沉積物的被稱為尖峰。

隨著疾病進展，沉積物并入腎小球基底膜，看起來似乎是免疫沉積物被吸收了。疾病進一步進展，間質纖維化和腎小球硬化便出現(xiàn)了。

診斷特發(fā)性和繼發(fā)性 MN 都有賴于發(fā)現(xiàn) IgG 顆粒樣沉積在腎小球毛細血管袢。在這些沉積物中往往可見補體 C3 和 C4。出現(xiàn) C1q 提示繼發(fā)性 MN，尤其是與 SLE 有關。

此外活檢標本應常規(guī)進行 PLA2R 抗原和 IgG 亞型的染色。在特發(fā)性 MN 中主要是 IgG4，而在繼發(fā)性 MN 中主要是 IgG1 和 IgG2 亞型。

電鏡下，顯著的損傷時上皮下電子致密物沉積，足細胞足突融合。疾病可以根據(jù)上皮下免疫復合物被腎小球基底膜圍繞的程度進行分期。

診斷

在過去的 3 年里，許多關于不同病理類型中抗 PLA2R 抗體發(fā)生率的研究顯示這些抗體是 MN 特異性和敏感性的生物標志物。

抗 PLA2R 抗體的特異性如此之高，以至于有些臨床醫(yī)生要重新考慮腎活檢的實用性了，尤其是在有些身體狀況不那么好的老年患者和有危及生命并發(fā)癥（如腎靜脈血栓形成或肺栓塞）需要抗凝治療的患者中。

繼發(fā)性 MN 中抗 PLA2R 抗體發(fā)生率低，但是難以排除 MN 與相關疾病的巧合。在繼發(fā)性 MN 中，與乙型肝炎病毒復制和活動期結節(jié)病有關的抗 PLA2R 抗體發(fā)生率升高，提示這兩種與免疫紊亂有關的疾病可能誘導或提高了針對 PLA2R 的免疫應答。

推薦在所有 MN 患者中聯(lián)合檢測血清（抗體）和活檢組織（抗原）分析。免疫復合物中 PLA2R 抗原的檢測還是診斷原發(fā)性 MN 一個重要的線索，其中 PLA2R 通常與以 IgG4 為主的沉積有關。

然而，免疫復合物中出現(xiàn) PLA2R 通常報道出現(xiàn)在乙型肝炎病毒感染復制和活動期結節(jié)病的患者中。

抗 PLA2R 抗體的預測價值

過去 3 年中進行的許多研究顯示抗 PLA2R 抗體水平與尿蛋白排泄量和疾病活動度有關。在自發(fā)緩解或治療誘導緩解時抗體水平檢測不到，當疾病復發(fā)時重新出現(xiàn)或水平升高。

抗體水平還能預測預后，由于高滴度抗體水平與自發(fā)緩解或免疫抑制劑誘導緩解的風險降低有關，與非腎病綜合征患者出現(xiàn)腎病綜合征和腎功能惡化的風險增加有關。在抗體滴度最高組的患者中，開始免疫抑制治療到緩解的時間間隔顯著增加。

患者隨訪和治療有效性的監(jiān)測

我們推薦在開始免疫抑制治療前，每 2 個月檢測一次抗體滴度，以避免在進入免疫緩解期時給予患者不必要的治療。在免疫抑制治療的最初 6 個月里每個月檢測一次抗體滴度。

腎移植患者的監(jiān)測

由于腎移植后 MN 的高復發(fā)率，應該從移植之日起就開始經(jīng)常檢查抗體。50%~80% 復發(fā)性 MN 和所有早期復發(fā)都與抗 PLA2R 抗體有關。這些結果和伴有單克隆 IgG3κ沉積的不典型 MN 復發(fā)支持抗 PLA2R 抗體的致病作用。

相反地，某些抗 PLA2R 抗體滴度高的患者從不出現(xiàn)復發(fā)，即使組織學上也不復發(fā)。當移植后，患者 IgG4 型抗 PLA2R 抗體滴度不降低時，復發(fā)的風險似乎增加。

在從頭 MN 中（可能是一種同種免疫性疾?。?，血清中抗 PLA2R 抗體和沉積物中的 PLA2R 抗原的檢測幾乎都是陰性。

從病理生理進展到新的治療途徑

在過去的 13 年里 MN 的病理機制為治療打開了新的大門。首先，抗 PLA2R 抗體滴度對挑選免疫抑制治療的患者具有重要作用，個體化治療的第一步。其次，非特異性免疫抑制治療會被特異性更強毒性更小的治療方法替代或聯(lián)用。

雖然有 1/3 持續(xù)腎病綜合征的患者對治療無應答，但抗 CD20 抗體（利妥昔單抗）仍是這個正確方向上的一個進步。

還需要基于特異性免疫吸附的更加特異性的表位驅動療法。對所謂的腎炎抗原表位的分子結構知識的增長使得研究者們能設計出非肽受體拮抗劑，用作抗體衰減的誘餌。

第三，臨床醫(yī)生應該時刻記住，即使在有應答的患者中免疫應答很迅速，完全激活和損傷足細胞仍然持續(xù)至抗體完全削減時。

因此，研發(fā)阻斷 C5b-9 膜攻擊復合物形成的補體拮抗劑和有利于腎小球毛細血管壁恢復的細胞保護療法還充滿著機會。應該加強這一領域的研究。

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編輯：李娜