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“兵馬未動(dòng)，糧草先行”--AZD9291的耐藥機(jī)制在何方？ 2015-10-25 腫瘤資訊 編輯：洪少東【腫瘤資訊】-特約編輯 背景： 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶區(qū)基因突變可導(dǎo)致EGFR下游信號(hào)通路（包括MARK，PI3K/AKT，JAK/STAT等）的持續(xù)活化而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。超過(guò)1/3的亞裔非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者存在經(jīng)典的EGFR基因突變，即19號(hào)外顯子缺失及21號(hào)外顯子L858R突變[1]。多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以顯著地延長(zhǎng)伴有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但這些患者幾乎都在1年內(nèi)發(fā)生耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的第一代EGFR-TKIs耐藥是由于EGFR基因20號(hào)外顯子出現(xiàn)T790M突變。針對(duì)這種耐藥機(jī)制，新一代、突變選擇性、不可逆的EGFR-TKIs（包括AZD9291、CO1686等應(yīng)運(yùn)而生并顯示出可喜的療效 [2],[3]。然而AZD9291的耐藥同樣不可避免。目前，AZD9291的耐藥機(jī)制仍知之甚少。為此，來(lái)自首爾國(guó)立大學(xué)的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐藥后的再活檢標(biāo)本中研究了其耐藥機(jī)制 [4]。 方法： 4個(gè)對(duì)第一代EGFR-TKIs耐藥的患者被證實(shí)同時(shí)存在19號(hào)外顯子缺失和T790M突變并參加了一項(xiàng)AZD9291的一期臨床試驗(yàn)（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐藥后，患者接受再活檢。其耐藥后的標(biāo)本用于研究EGFR基因狀態(tài)變化、旁路激活以及組織學(xué)轉(zhuǎn)變。 結(jié)果： 4個(gè)患者的最佳療效均為部分反應(yīng)（中位反應(yīng)時(shí)間9個(gè)月，[范圍，9-11月]）并最終出現(xiàn)AZD9291耐藥。3個(gè)患者的耐藥腫瘤組織中EGFRT790M突變克隆較耐藥前明顯下降（<1% vs. 12%-36%）：1個(gè)患者出現(xiàn)EGFRLREAT747del/T790M雙突變克隆消失，2個(gè)患者伴隨有NSCLC向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)變和局部FGFR1擴(kuò)增。第4個(gè)患者的耐藥腫瘤中EGFR19del/T790M雙突變?nèi)匀淮嬖?，但出現(xiàn)EGFR配體的過(guò)表達(dá)。 結(jié)論： AZD9291繼發(fā)耐藥的機(jī)制可能包括EGFRT790M突變克隆消失伴隨旁路激活；腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)轉(zhuǎn)變和EGFR配體依賴(lài)的活化。 小編點(diǎn)評(píng)： 晚期NSCLC的治療是精準(zhǔn)醫(yī)療的范例。10余年前，IPASS研究揭開(kāi)了晚期NSCLC靶向治療的序幕。如果把惡性腫瘤比喻成敵人，那么驅(qū)動(dòng)基因猶如敵方糧草?！氨R未動(dòng)，糧草先行”，斷敵“糧草”，就可以扼殺腫瘤。近十年來(lái)，我們對(duì)NSCLC這個(gè)敵人的“糧草”來(lái)源研究得越來(lái)越清楚（圖1），也成功地開(kāi)發(fā)出了斷其糧草的武器。但我們的敵人同樣非常狡猾，在遭受第一輪“斷糧草”的打擊后，進(jìn)化出新的“糧草”來(lái)源，發(fā)起新一輪的攻勢(shì)（圖2）。可以說(shuō)，與腫瘤的戰(zhàn)爭(zhēng)曠日持久，制敵之道在于及時(shí)找到其糧草來(lái)源。如今，相同的故事又發(fā)生在第三代EGFR-TKI這個(gè)頭上頂著光環(huán)的明星小分子身上。當(dāng)我們還沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐藥的喜慶中時(shí)，第三代EGFR-TKI的繼發(fā)耐藥已悄然來(lái)臨。前期一些體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制可能包括MAPK1擴(kuò)增[5]、繼發(fā)EGFR C797S突變[6]和RAS信號(hào)通路激活[7]。在本研究中，研究者通過(guò)分析AZD9291耐藥標(biāo)本的遺傳學(xué)改變和病理學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)了其潛在的耐藥機(jī)制?？梢钥闯鯝ZD9291的耐藥也不是很新鮮的手段，無(wú)非是旁路激活、組織學(xué)轉(zhuǎn)變或依賴(lài)于EGFR配體的活化。了解這些耐藥機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)特異性的治療手段?？梢钥闯?，在靶向治療的時(shí)代，及時(shí)發(fā)現(xiàn)“敵方糧草來(lái)源”是最關(guān)鍵的一步。而再活檢或動(dòng)態(tài)活檢及新一代測(cè)序技術(shù)無(wú)疑是獲取敵方糧草情報(bào)的關(guān)鍵手段吧。 圖1. 非小細(xì)胞肺癌（肺腺癌）的驅(qū)動(dòng)基因示意圖。 圖2. 第一代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制模式圖。 參考文獻(xiàn) [1]. Hong S, et al. A large-scalecross-sectional study of ALK rearrangements and EGFR mutations innon-small-cell lung cancer in Chinese Han population. Sci Rep. 2014 Dec1;4:7268. doi: 10.1038/srep07268. [2]. J?nne PA, et al. AZD9291 in EGFRinhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. [3]. Sequist LV, et al. Rociletinib inEGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr30;372(18):1700-9. doi: 10.1056/NEJMoa1413654. [4]. Kim TM, et al. Mechanisms of AcquiredResistance to AZD9291, a Mutation-Selective, Irreversible EGFR Inhibitor. JThorac Oncol. 2015 Oct 15. [Epub ahead of print] [5]. Ercan D, et al. Reactivation of ERKsignaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors. Cancer Discov. 2012Oct;2(10):934-47. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0103. [6]. Thress KS, et al. Acquired EGFR C797Smutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboringEGFR T790M. Nat Med. 2015 Jun;21(6):560-2. doi: 10.1038/nm.3854. [7]. Eberlein CA, et al. AcquiredResistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated withIncreased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Res. 2015Jun 15;75(12):2489-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3167. （本文為【腫瘤資訊】原創(chuàng)文章，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)；轉(zhuǎn)載需授權(quán)且注明出處） |
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