絕經(jīng)激素治療是否增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)

zwqzxl 2016-02-16

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　　最新發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)激素治療與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

　　作者：浦丹華，吳潔

　　來(lái)源：《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》

　　卵巢癌是婦科惡性腫瘤中的首位致死原因，多數(shù)患者在診斷時(shí)已為晚期，其5年生存率始終在25%~30%，嚴(yán)重威脅女性的生存質(zhì)量與壽命。絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）可明顯改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀及疾病，已被廣泛應(yīng)用，但其安全性問(wèn)題尤其與婦科惡性腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系備受關(guān)注。關(guān)于MHT是否會(huì)增加卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道不一致，較早Gambacciani 等研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)激素治療與卵巢癌發(fā)生存在相關(guān)性；但另一項(xiàng)對(duì)44 241例絕經(jīng)婦女應(yīng)用激素治療的多因素分析顯示，使用雌激素治療與卵巢癌發(fā)生顯著相關(guān)（10～19年RR為1.8，95%CI為1.1～3.0；20年或更長(zhǎng)時(shí)間的RR為3.2，95%CI為1.7～5.7）。

　　最新發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，MHT與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，引起了不小的轟動(dòng)與業(yè)內(nèi)熱議。這項(xiàng)研究由英國(guó)牛津大學(xué)發(fā)起，截至2013年1月納入來(lái)自北美、歐洲、中國(guó)、以色列及澳大利亞等所有關(guān)于MHT與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究共52項(xiàng)，其中包括17項(xiàng)前瞻性研究與35項(xiàng)回顧性研究，共涉及21 488 例患卵巢癌的絕經(jīng)后女性。研究結(jié)果顯示，曾接受MHT的女性，即使治療時(shí)間不足5年，與從未接受MHT的女性相比，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（前瞻性研究RR1.2，95% CI1.15～1.26；所有研究RR1.14，95% CI 1.10～1.19）。因而提出，MHT使用者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加可能與激素治療有很大相關(guān)性，對(duì)于50歲左右接受激素補(bǔ)充治療5年的女性，每1000例中可額外增加1例卵巢癌的發(fā)生，每1700例中可額外增加1例因卵巢癌所致的死亡病例。

　　對(duì)于這項(xiàng)大型研究的結(jié)論，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家及學(xué)者所持觀點(diǎn)不同。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所Wentzensen等指出，這項(xiàng)研究存在局限性，因?yàn)樵撗芯繜o(wú)法提供關(guān)于MHT劑量的可靠數(shù)據(jù)。在美國(guó)，低劑量方案比標(biāo)準(zhǔn)劑量、高劑量方案的使用更為普遍，而該研究并未評(píng)估MHT的劑量；且該研究隊(duì)列的平均確診時(shí)間是2001年，略早于激素治療模式（低劑量）應(yīng)用的時(shí)間2002 年。盡管研究結(jié)果支持MHT可能增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，但與MHT的其他風(fēng)險(xiǎn)如心血管疾病及乳腺癌相比，卵巢癌顯得非常少見(jiàn)，提示對(duì)于MHT的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)說(shuō)，其與卵巢癌的相關(guān)性并不強(qiáng)。值得一提的是，對(duì)于MHT可致漿液性與子宮內(nèi)膜樣癌風(fēng)險(xiǎn)增加，考慮到漿液性癌致死率高，應(yīng)盡可能降低導(dǎo)致這類(lèi)腫瘤的危險(xiǎn)因素，包括避免激素治療等。

　　《Maturitas》編輯部也發(fā)表評(píng)論指出這項(xiàng)研究的局限性。與目前臨床應(yīng)用MHT的模式變化不一致，即目前是基于臨床癥狀、個(gè)體化應(yīng)用的最低有效劑量與最短使用時(shí)間及規(guī)律隨訪之間的利弊平衡，而該Meta分析納入的觀察性研究其本質(zhì)是自我報(bào)道。Shapiro等認(rèn)為，該項(xiàng)研究中的研究對(duì)象包含了不可知的子宮、卵巢切除者，且結(jié)果中存在著偏倚、混雜因素等影響，故不能確定正在或曾經(jīng)使用MHT可導(dǎo)致卵巢癌，最大的可能性是尚未被診斷的卵巢癌所致的早期癥狀“導(dǎo)致”MHT的使用，而不是MHT真正導(dǎo)致了卵巢癌的發(fā)生。此外，Gompel等指出本研究報(bào)道上的一些統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題，一是該研究中前瞻性數(shù)據(jù)Meta分析的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）顯示了風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而回顧性研究的RR則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是非常少見(jiàn)的，因?yàn)榛仡櫺匝芯克贸龅腞R值通常會(huì)更高；二是很多納入研究無(wú)法對(duì)一些重要的卵巢癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正；三是對(duì)于MHT額外增加卵巢發(fā)生率（1/1000）與病死率（1/1700）的陳述提示其風(fēng)險(xiǎn)很低。更為重要的是，由于這項(xiàng)報(bào)道的主要數(shù)據(jù)來(lái)源于百萬(wàn)婦女研究（Million Women Study），因此這項(xiàng)Meta分析的結(jié)果也僅主要反映百萬(wàn)婦女研究的結(jié)果。

　　鑒于以上分析，Davis 等結(jié)合婦女健康啟動(dòng)（WHI）研究中所得出的MHT 利弊結(jié)論，提出MHT與卵巢癌的關(guān)系依然不確定，故不能以此為由改變目前的臨床實(shí)踐。關(guān)于MHT方案與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)及病理類(lèi)型之間的關(guān)系，該Meta分析結(jié)果顯示，單雌激素制劑與雌孕激素制劑治療所致的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，MHT僅使?jié){液性卵巢癌與子宮內(nèi)膜樣癌的患病風(fēng)險(xiǎn)升高。另有一項(xiàng)芬蘭的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，年齡超過(guò)50歲的3958例卵巢癌患者應(yīng)用雌激素治療≥5年者與11 325例未使用者相比，前者顯著增加了患卵巢漿液性癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR1.45，95%CI 1.20～1.75），但患卵巢黏液性癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降（OR0.35，95%CI 0.19～0.67）；使用雌孕激素序貫療法≥5年者增加了卵巢子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR1.88，95%CI 1.24～2.86）；應(yīng)用雌孕激素連續(xù)治療不增加發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。

　　回顧MHT相關(guān)指南中對(duì)于其與卵巢癌的關(guān)系也是觀點(diǎn)各異。歐洲藥品監(jiān)管指南未提到MHT與卵巢癌的關(guān)系；美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）聲明中也未提及（其中以WHI的研究為基礎(chǔ)，僅涉及很小一部分卵巢癌病例）；英國(guó)藥品監(jiān)管指南提出，長(zhǎng)期應(yīng)用MHT可使卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但該結(jié)論僅來(lái)自一項(xiàng)大型研究，新的指南正在制訂。全球MHT共識(shí)聲明中未提及激素治療與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但作為最大且惟一的關(guān)于MHT與卵巢癌發(fā)生的WHI研究，結(jié)論為接受激素治療的女性卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯增加。2013年國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）最新推薦關(guān)于MHT與卵巢癌發(fā)生關(guān)系的相關(guān)描述中指出[17]，女性在絕經(jīng)期前使用復(fù)合口服避孕藥與卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)；長(zhǎng)期的單雌激素治療卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)可能稍有增加，而雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有增加風(fēng)險(xiǎn)或增加非常小的風(fēng)險(xiǎn)。需要補(bǔ)充說(shuō)明，一項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在停止MHT治療2年內(nèi)患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)下降至未使用MHT 水平，提示MHT 可能促進(jìn)卵巢癌的進(jìn)展，但不會(huì)誘導(dǎo)卵巢癌的發(fā)生。此外，多項(xiàng)病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究提示的MHT增加卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能與各項(xiàng)研究中激素的使用時(shí)間及用藥類(lèi)型不一致有關(guān)，仍有待進(jìn)一步的研究。此外，最新對(duì)口服避孕藥（OC）與MHT對(duì)女性主要健康指標(biāo)的影響再次總結(jié)，提出應(yīng)用OC者可以降低卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，并未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MHT會(huì)增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。

　　總之，目前的研究尚無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)證明應(yīng)用MHT會(huì)增加卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，仍需設(shè)計(jì)更為完善、與時(shí)俱進(jìn)的研究以進(jìn)一步證實(shí)兩者的關(guān)系。

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