宮頸癌可否采用絕經(jīng)激素治療

zwqzxl 2016-02-16

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　　如何緩解宮頸癌術(shù)后患者的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，如潮熱、出汗、泌尿生殖器萎縮、性交痛、骨質(zhì)疏松等癥狀，改善患者生存質(zhì)量，是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)心的問題。

　　作者：陸美秋，楊欣

　　來源：《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》

　　子宮頸癌習(xí)稱宮頸癌，是較為常見的婦科惡性腫瘤。從全世界范圍看，宮頸癌在女性惡性腫瘤中位居第4位，其中有85%發(fā)生于發(fā)展中國家，位居這些國家婦科腫瘤死因首位。宮頸癌好發(fā)于中老年女性，高發(fā)年齡為40~50歲，近年來發(fā)病呈年輕化趨勢，年輕患者逐年增多。目前，宮頸癌的治療是根據(jù)腫瘤的不同分期，結(jié)合患者生殖需求和個(gè)人意愿，選擇合適的手術(shù)方式（是否切除子宮和卵巢）結(jié)合放化療等的綜合治療。大部分患者在治療后可能快速出現(xiàn)卵巢衰竭或卵巢功能受損，體內(nèi)雌激素水平迅速下降，從而并發(fā)一系列癥狀，影響患者身心健康和生存質(zhì)量。如何緩解宮頸癌術(shù)后患者的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，如潮熱、出汗、泌尿生殖器萎縮、性交痛、骨質(zhì)疏松等癥狀，改善患者生存質(zhì)量，是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)心的問題。

　　絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）是針對女性因卵巢功能衰退、性激素分泌不足所導(dǎo)致的健康問題而采取的一種臨床醫(yī)療措施，主要指對卵巢功能衰退的婦女，在有適應(yīng)證、無禁忌證的前提下，個(gè)體化給予低劑量的雌激素和（或）孕激素藥物治療。對于有子宮者需在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)添加孕激素，稱為雌、孕激素治療（estrogen progestogen therapy，EPT），而對于無子宮者則可采用單純的雌激素治療（estrogen therapy，ET）。MHT相關(guān)“利與弊”探討始終是研究的熱點(diǎn)問題。其中，“利”在于：緩解絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀（A級(jí)證據(jù)）；緩解泌尿生殖道萎縮（A級(jí)證據(jù)）；預(yù)防骨質(zhì)丟失（A級(jí)證據(jù)）；50～59歲的女性中，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，改善生存質(zhì)量。對于“弊”的方面：卒中為罕見風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；深靜脈血栓為罕見風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；卵巢癌及肺癌為罕見或非常罕見風(fēng)險(xiǎn)水平。乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)主要與孕激素而非雌激素相關(guān)，而且新增的乳腺癌患者多數(shù)為在入組前已經(jīng)有應(yīng)用MHT的治療史的女性，EPT停用3～5年后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降至基線水平。

　　1、MHT與宮頸癌發(fā)生的相關(guān)性

　　近年來的研究表明宮頸癌發(fā)生與多種因素相關(guān)，其中包括高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染、吸煙、免疫抑制及激素應(yīng)用等方面。在80%～90%的宮頸癌或?qū)m頸癌前病變宮頸上皮內(nèi)瘤變中可以發(fā)現(xiàn)高危型HPV感染（如HPV16，HPV18）。由于宮頸管上皮細(xì)胞內(nèi)含有雌孕激素受體，有研究發(fā)現(xiàn)外源性雌激素可以刺激雌激素受體陽性的癌細(xì)胞生長，宮頸癌術(shù)后患者使用MHT，是否會(huì)刺激腫瘤發(fā)生是困擾醫(yī)患雙方多年的難題。

　　20世紀(jì)90年代末期，有學(xué)者通過對645例40~75歲宮頸癌病例研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用雌激素不會(huì)增加宮頸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[<1年OR 0.6（95%CI 0.4~1.1，≥1年OR 0.5（95%CI 0.2~1.0）]；總體上，應(yīng)用雌激素后宮頸癌的流行病學(xué)特點(diǎn)與子宮內(nèi)膜癌呈相反趨勢，這一結(jié)果提示應(yīng)用雌激素可能對于宮頸惡變具有保護(hù)作用[5]。隨后，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)對于絕經(jīng)后婦女應(yīng)用MHT后，宮頸上皮會(huì)出現(xiàn)未明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undeterminedsignificance，ASCUS）。然而，這一改變并不會(huì)引起宮頸上皮的進(jìn)一步損傷和惡變。Biglia等認(rèn)為，尚未發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明MHT與宮頸癌的發(fā)生間存在聯(lián)系，甚至在某些流行病學(xué)的研究中還預(yù)示了MHT對宮頸癌的保護(hù)作用，即便無法排除這一結(jié)果可能是由于對應(yīng)用MHT的婦女有更嚴(yán)格的醫(yī)療控制。

　　目前，較為肯定的觀點(diǎn)是宮頸癌多為鱗狀細(xì)胞癌（80%~85%），對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，其發(fā)病與HPV相關(guān)，手術(shù)時(shí)可以根據(jù)患者情況保留卵巢。Smith等通過對105例應(yīng)用MHT的絕經(jīng)后女性與對照組比較，HPV感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一研究提示MHT不會(huì)增加宮頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病危險(xiǎn)，這一結(jié)果在Lancet Oncology中得到了肯定，但同時(shí)Lancet這篇報(bào)道揭示了在活體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中雌激素和孕激素可以增強(qiáng)某些HPV基因的表達(dá)，并通過激素反應(yīng)原理刺激人宮頸細(xì)胞增殖，其具體生物學(xué)效應(yīng)并未闡明。宮頸腺癌對雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類似于子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)時(shí)必須同時(shí)切除雙側(cè)附件。MHT是否會(huì)增加宮頸腺癌與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭議。Schneider等通過對英國的通用實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫（General Practice Research Database，GRPD）的病例進(jìn)行巢式病例對照和隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素的MHT不會(huì)增加宮頸腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，而單用雌激素5年及5年以上可能增加子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)女性健康啟動(dòng)（Women’s Health Initiative，WHI）研究的隨機(jī)化研究揭示了合適劑量的雌孕激素聯(lián)用能夠預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的額外發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比HR 0.83，95%CI 0.47~1.47）。這一結(jié)果提示，聯(lián)用合適劑量雌孕激素可能對宮頸腺癌具有積極作用。同時(shí)陳曾燕等試驗(yàn)證實(shí)雌孕激素聯(lián)用可以抑制宮頸腺癌HeLa細(xì)胞增殖，且能誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。

　　觸珠蛋白可以影響機(jī)體的固有免疫，甚至很可能影響獲得性免疫。它與腫瘤和感染的病理過程相關(guān)，靶向調(diào)控Th1/Th2的免疫應(yīng)答。有學(xué)者通過對血漿急性期糖蛋白觸珠蛋白研究發(fā)現(xiàn)，觸珠蛋白的多形性不僅可能影響女性對HPV感染和宮頸瘤樣改變的敏感性，并且可能影響其各自對性激素?cái)z取的應(yīng)答（包括口服避孕藥和MHT）。研究表明，增加的觸珠蛋白等位基因Hp1可能會(huì)上調(diào)增加的性激素帶來的患病風(fēng)險(xiǎn)。這一觀點(diǎn)引領(lǐng)我們從免疫和基因角度看待MHT在宮頸癌中的應(yīng)用，因?yàn)橄嚓P(guān)機(jī)制仍在探尋中，需要進(jìn)一步的研究加以解釋。

　　2、宮頸癌患者術(shù)后MHT使用的安全性

　　宮頸癌發(fā)病逐年年輕化，許多患者在絕經(jīng)期前發(fā)病，通過手術(shù)、放療和化療等綜合治療后，多數(shù)患者生存期延長。由于手術(shù)摘除卵巢或放化療等對卵巢功能的損傷，患者治療后常發(fā)生卵巢功能衰竭或早衰，雌激素水平急驟下降，繼而出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀及相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。然而惡性腫瘤的治療目的不僅是通過各種手段延長患者的生存期，更為重要的是通過有效干預(yù)提高患者的生存質(zhì)量，包括MHT緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。通過歐洲癌癥研究與治療組織的生命質(zhì)量核心量表（European Organization for Research onTreatment of Cancer，EORTC-C30）和婦科惡性腫瘤患者生存質(zhì)量（quality of life，QOL）特異性量表測評發(fā)現(xiàn)，MHT可以較好地改善患者術(shù)后或放療后身體功能，緩解不適癥狀，并且可以顯著提高患者的性生活質(zhì)量，有效改善自主神經(jīng)功能紊亂，提高患者生存質(zhì)量，其中性生活質(zhì)量下降是導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降的重要原因。由于生殖系統(tǒng)富含性激素受體，許多醫(yī)生在應(yīng)用激素替代治療之前都會(huì)思考一個(gè)問題，額外的激素?cái)z入是否會(huì)引起腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

　　Ploch通過對120例Ⅰ、Ⅱ期宮頸鱗癌術(shù)后的患者進(jìn)行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)80例接受MHT治療組與40例對照組的5年生存率分別為80%和65%（P>0.05），腫瘤復(fù)發(fā)率分別為20%和32%（P>0.05），而MHT組患者的生存質(zhì)量明顯改善，更年期癥狀得到控制，并且長期放化療導(dǎo)致的直腸、膀胱、陰道等部位的并發(fā)癥顯著減少，這預(yù)示了MHT對于宮頸鱗癌患者應(yīng)用的安全性。隨后Lacey等通過對570例女性（124例腺癌，139例鱗癌，307例健康）多中心病例對照研究發(fā)現(xiàn)，MHT對不同病理類型的宮頸癌患者影響不盡相同。對于宮頸腺癌患者而言，應(yīng)用MHT 的總相對危險(xiǎn)度為2.1（95%CI0.95~4.60），鱗癌為0.85（95%CI 0.34~2.10）；其中ET 的腺癌患者相對危險(xiǎn)度為2.7（95%CI 1.10~6.80），鱗癌為0.86（95%CI 0.26~2.80）；EPT的腺癌組相對危險(xiǎn)度為1.1（95%CI 0.31~3.90），這一結(jié)果提示，雌激素治療是宮頸腺癌的高危因素，聯(lián)用雌孕激素的安全性需要進(jìn)一步的探索，而宮頸鱗癌對激素不敏感，應(yīng)用MHT安全性較高。

　　Wern發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌細(xì)胞對雌激素表現(xiàn)為不應(yīng)答，應(yīng)用MHT可能會(huì)導(dǎo)致宮頸腺癌細(xì)胞分裂明顯，因而宮頸腺癌患者需要慎用MHT。Atlas等通過對13例宮頸透明細(xì)胞癌運(yùn)用免疫組化的方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中不含雌孕激素受體，推斷其可能不受激素的影響，具有安全使用MHT的可能。

　　有部分患者以放療作為主要治療方式治療宮頸癌，以期保留子宮。在整個(gè)治療過程中，子宮通常要接受45~50 Gy的射線劑量，在這種劑量下多數(shù)病例的子宮內(nèi)膜能達(dá)到不可逆消融。然而，有研究表明，有些子宮內(nèi)膜組織可能在治療中幸存，并對激素治療應(yīng)答。因而，對于子宮完整保留行放射治療的患者，MHT的應(yīng)用有待商榷。事實(shí)上有部分報(bào)道已經(jīng)闡述了宮頸癌放療后新發(fā)子宮內(nèi)膜癌的案例，因而對于那些保留子宮的患者，在應(yīng)用雌激素時(shí)必須聯(lián)用孕激素。應(yīng)用MHT時(shí)一般主張采取最低有效劑量使外周血激素水平達(dá)到正常周期的卵泡水平。中國絕經(jīng)學(xué)組《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012 版）》認(rèn)為性激素依賴性惡性腫瘤仍是MHT 的禁忌證。然而有些研究中并未證實(shí)應(yīng)用MHT之后，宮頸鱗癌與宮頸腺癌的存活率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與腺癌病例較少（7例）或聯(lián)用孕激素有關(guān)，仍需進(jìn)一步大樣本觀察。陳曾燕等的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用雌激素可以促進(jìn)宮頸腺癌HeLa細(xì)胞生長，當(dāng)聯(lián)用孕激素時(shí)，腺癌HeLa細(xì)胞增殖明顯受限，凋亡細(xì)胞數(shù)目增多，提示合理應(yīng)用孕激素對宮頸腺癌患者術(shù)后MHT有幫助。有學(xué)者對24例聯(lián)用雌孕激素的宮頸腺癌進(jìn)行臨床研究，通過涂片、超聲、X線胸片等了解患者病情變化，發(fā)現(xiàn)服藥后絕經(jīng)相關(guān)癥狀緩解率達(dá)87.5%。陳曾燕的實(shí)驗(yàn)和臨床研究揭示了腫瘤的復(fù)發(fā)與病理類型、臨床分期密切相關(guān)，與是否采用MHT無明顯關(guān)系。因而，EPT為宮頸腺癌治療后應(yīng)用MHT提出了新的思路。有學(xué)者認(rèn)為在考慮MHT 的作用時(shí)，不僅要考慮激素的暴露時(shí)間，還要考慮應(yīng)用激素的類型，Schneider等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雌二醇和地屈孕酮有著相對更低的乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，由于隨訪時(shí)間相對較短，這一結(jié)果仍需小心解讀。

　　目前尚缺乏宮頸癌患者使用MHT大樣本的隨機(jī)對照研究，較統(tǒng)一的看法是：宮頸鱗癌幸存者不是MHT治療的禁忌證，因?yàn)樯袩o證據(jù)證明MHT與宮頸鱗癌形成存在相關(guān)。MHT應(yīng)用不會(huì)誘導(dǎo)宮頸鱗癌及透明細(xì)胞癌的發(fā)生，也不會(huì)增加其復(fù)發(fā)率，不影響總的生存時(shí)間，并且可以緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量。因而對于宮頸鱗癌及透明細(xì)胞癌術(shù)后或放療后絕經(jīng)的患者，如無MHT其他禁忌證，可應(yīng)用小劑量MHT，且盡早使用，患者獲益越大，風(fēng)險(xiǎn)越小。而宮頸腺癌類似于子宮內(nèi)膜癌，可能具有雌激素依賴性，雌激素是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，針對其絕經(jīng)期癥狀需謹(jǐn)慎使用。

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