尿酸(尿酸鹽)，由碳、氫、氧、氮等元素組成，是人和靈長類動物、鳥類、某些爬行動物及昆蟲體內(nèi)嘌呤堿分解代謝的最終產(chǎn)物。當(dāng)體內(nèi)尿酸異常增多或排出障礙時(shí)，臨床上即稱之為高尿酸血癥，目前對高尿酸血癥的定義是血清尿酸濃度男性≥7mg/dL，女性≥6mg/dL(1mg/dL=60μmol/L)[1]。以往在慢性心力衰竭和高血壓患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管事件的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，近年的研究結(jié)果顯示：血清尿酸濃度的升高與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖等有密切聯(lián)系，高尿酸血癥是心血管事件的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-4]。 

1、高尿酸血癥對心血管事件的影響 

    大量流行病學(xué)證據(jù)和臨床研究均證實(shí)了高尿酸血癥是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早在18世紀(jì)末就有人發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高血壓相關(guān)，之后又有許多研究予以證明[5-8]。最近對55名高血壓患者和25名正常人的頸動脈內(nèi)膜-中膜進(jìn)行測定的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓組的頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度較正常組增厚，而合并高尿酸血癥的高血壓組的頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度明顯高于單純高血壓組(P<0.001)，該研究最終得出“高尿酸血癥是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素”這一結(jié)論[7]。對于已經(jīng)存在嚴(yán)重冠狀動脈硬化(狹窄程度≥75％)的患者，有研究顯示：尿酸升高≥1mg/dL時(shí)，不良心血管事件的發(fā)生率即明顯升高(P=0.042)，并且兩者呈正相關(guān)[2]。PreCIs研究對具有心血管事件高危因素的患者進(jìn)行跟蹤隨訪中也發(fā)現(xiàn)，尿酸升高1mg/dL，死亡率即增加39％[9]。最新的薈萃分析也證實(shí)：高尿酸血癥是心血管事件的發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(95％的可信區(qū)間，相關(guān)系數(shù)分別為1.09和1.12)[10]。以上研究結(jié)果明確了高尿酸血癥在心血管事件高危人群中的危害，但以往關(guān)于心血管低危人群中高尿酸血癥的研究尚少。最近對于41，879名中國健康男性和48，514名健康女性為期平均8.2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸≥7mg/dL時(shí)，心血管事件低危組的全因死亡率和不良心血管事件發(fā)生率的危險(xiǎn)比分別為1.24(P=0.02)和1.48(P=0.16)[4]；同樣對417，734名歐美健康人為期平均11.8年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在校正潛在的混淆因素后，隨著尿酸水平的升高，急性心肌梗死、缺血性中風(fēng)和慢性心力衰竭的發(fā)病率逐漸升高，其中慢性心力衰竭的發(fā)病率增高最為顯著[3]。以上兩項(xiàng)研究均表明：低危人群中的高尿酸血癥也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 

2、高尿酸血癥導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的機(jī)制 

    正常濃度的尿酸在人體血漿中是重要的抗氧化劑，60％的尿酸具有清除自由基的功能。但尿酸濃度升高到一定程度，例如達(dá)到高尿酸血癥水平時(shí)，尿酸的抗氧化能力則被氧化應(yīng)激所掩蓋，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[11]。以慢性心力衰竭為例，有動物模型及人體試驗(yàn)均證明,在衰竭的心臟中, 尿酸合成過程中的關(guān)鍵酶——黃嘌呤氧化酶的表達(dá)和活性均上調(diào)，而黃嘌呤氧化酶是體內(nèi)產(chǎn)生自由基的一個(gè)主要來源。同時(shí)，高尿酸血癥也可單獨(dú)使低密度脂蛋白發(fā)生氧化、脂質(zhì)過氧化和氧自由基產(chǎn)物增加，介導(dǎo)細(xì)胞損傷及免疫激活，還能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡、內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖和血小板的激活與粘附，發(fā)生心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生[12-13]。 

    在動脈粥樣硬化形成過程中，黃嘌呤氧化酶可催化產(chǎn)生大量活性氧，后者通過降低一氧化氮的生物利用度，阻止內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。高濃度的血清尿酸還可以通過刺激血管平滑肌細(xì)胞合成單核趨化蛋白-1，來激發(fā)巨噬細(xì)胞對動脈粥樣硬化血管的浸潤，最后激活血小板并使其粘附增加，觸發(fā)或增強(qiáng)血栓的形成。與此同時(shí)，局部活性氧生成增加會破壞酶、受體和膜轉(zhuǎn)運(yùn)體機(jī)制，導(dǎo)致局部血管損傷加重并可能進(jìn)一步增加梗死面積[14]。 

細(xì)胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞中有一定濃度的尿酸存在。當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，其濃度也相應(yīng)升高，當(dāng)尿酸從損傷的細(xì)胞中釋放出來后，刺激樹突狀細(xì)胞成熟并且參與T淋巴細(xì)胞的交叉抗原提呈和增殖從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷及免疫激活[15]。細(xì)胞外尿酸能夠?qū)е聝?nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度又與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙程度相關(guān)[16]。 

    最新研究發(fā)現(xiàn)，200-300μmol/L尿酸刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞48h后即可使之發(fā)生增殖，并且使得細(xì)胞內(nèi)血管緊張素信使RNA表達(dá)增強(qiáng)，血管緊張素II的濃度升高。這一現(xiàn)象說明：升高的血清尿酸可以通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖[17]。 

3、治療高尿酸血癥的藥物 

    降低血清尿酸濃度的藥物分兩類，其作用機(jī)理主要為，一是抑制黃嘌呤氧化酶進(jìn)而抑制尿酸的產(chǎn)生，二是促進(jìn)尿酸排泄。 

    黃嘌呤氧化酶抑制劑包括別嘌呤醇和別嘌呤二醇。別嘌呤醇已在上世紀(jì)60年代用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)，而別嘌呤二醇是新型黃嘌呤氧化酶抑制劑。別嘌呤醇在生成別嘌呤二醇的過程中需要黃嘌呤氧化酶的催化，同時(shí)產(chǎn)生活性氧，增加氧自由基的生成。所以別嘌呤二醇雖然與別嘌呤醇結(jié)構(gòu)相似，卻比別嘌呤醇具有更強(qiáng)的降尿酸作用。近年來的一些小規(guī)模研究證實(shí)黃嘌呤氧化酶抑制劑在降低尿酸的同時(shí)，也降低了心血管事件的發(fā)生率，特別在慢性心衰患者中效果更為顯著，因?yàn)槠洳粌H可以改善內(nèi)皮功能障礙和減少氧化應(yīng)激，更能改善心臟的血流動力學(xué)、功能及結(jié)構(gòu)，從而提高慢性心衰患者的生存率[18-21]，然而，別嘌呤二醇治療心衰(OPT-CHF)研究表明，只有心衰伴高尿酸血癥患者能夠從該治療中獲益[22]。 

    促進(jìn)尿酸排泄的藥物包括氯沙坦(血管緊張素II受體拮抗劑)，阿托伐他汀(降脂藥)，苯溴馬隆(傳統(tǒng)抗痛風(fēng)藥)。LIFE研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦有輕度促尿酸排泄作用，并通過降低血清尿酸濃度使13％-29％的不良心血管事件獲益，且該作用不屬于血管緊張素II受體拮抗劑類藥物的類效應(yīng)[23]。GREACE研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀相對于普通治療能更有效降低血清尿酸，且每降低1mg/dL，心血管事件危險(xiǎn)性降低23％[24]。最新一項(xiàng)研究顯示，苯溴馬隆可以顯著降低慢性心衰患者體內(nèi)血清尿酸的濃度(P<0.01)，但在心臟血流動力學(xué)、功能及結(jié)構(gòu)方面卻無顯著改善。既往難以區(qū)分究竟是血清尿酸的降低還是黃嘌呤氧化酶的抑制給心血管事件帶來益處，這一研究表明：單純降低血清尿酸可能無益于慢性心衰的血流動力學(xué)改善，黃嘌呤氧化酶的直接作用比尿酸增加對于血流動力學(xué)的影響更重要[25]。 

4、結(jié)語 

    大量流行病學(xué)證據(jù)和臨床研究顯示高尿酸血癥通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖等病理機(jī)制增加心血管事件的發(fā)病率和死亡率，高尿酸血癥是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低血清尿酸可降低不良心血管事件的危險(xiǎn)性，但需要更大樣本、前瞻性的研究加以證實(shí)。對于黃嘌呤氧化酶和心血管事件直接關(guān)系的研究也有待于進(jìn)一步深入。 

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