垂體腺瘤是顱內(nèi)常見腫瘤，多數(shù)病人預(yù)后良好，但有一部分腫瘤常常侵襲到周圍結(jié)構(gòu)，如硬膜、骨質(zhì)（鞍底和斜坡）、海綿竇、鞍上、鞍旁、包繞頸內(nèi)動脈等，手術(shù)不易全切，術(shù)后易復(fù)發(fā)，這部分腫瘤在臨床上稱之為侵襲性垂體腺瘤（invasivepituitaryadenoma，IPA），占垂體腺瘤的6%~24%。目前，垂體腺瘤侵襲性的概念以及其與不典型性之間的關(guān)系模糊復(fù)雜，診斷標(biāo)準(zhǔn)也較混亂，而且其生長也受到周圍解剖結(jié)構(gòu)的影響。為此，本文作一綜述總結(jié)，以幫助臨床醫(yī)師理解侵襲性的概念及其與解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

1、垂體腺瘤的侵襲性

1940年Jefferson最早提出IPA的概念，認(rèn)為垂體腺瘤中侵及垂體包膜和局部廣泛浸潤者為IPA。其后又有學(xué)者將其定義為突破包膜生長或向鄰近結(jié)構(gòu)侵襲的垂體腺瘤，是介于非侵襲性垂體腺瘤和垂體癌之間的過渡類型，三者在組織學(xué)上不能完全分開，只是生物學(xué)行為上不同，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為垂體癌。2004年世界衛(wèi)生組織將垂體腫瘤劃分為典型性垂體腺瘤、不典型垂體腺瘤和垂體癌，將侵襲性生長、有絲分裂指數(shù)升高、Ki-67標(biāo)記指數(shù)＞3%及有廣泛的P53表達(dá)的垂體腺瘤定義為“不典型垂體腺瘤”。IPA是從臨床角度出發(fā)定義的，而不典型垂體腺瘤是從組織病理和分子生物學(xué)角度界定的。文獻(xiàn)報道典型和不典型垂體腺瘤均有局部侵襲性，侵襲性是典型和不典型垂體腺瘤常見的特點，而且多見于大腺瘤，因此，侵襲性只是腫瘤的一種生長方式，一種生物學(xué)行為，不代表潛在惡性和不典型性。

目前IPA的診斷還主要依賴術(shù)前影像學(xué)、術(shù)中探查（內(nèi)鏡下）及術(shù)后組織病理學(xué)檢查。三者所采用的標(biāo)準(zhǔn)不同，存在一定的主觀因素，因此診斷差異性很大。

① 目前影像學(xué)上診斷主要依賴MRI，主要有兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Knosp分級和HardyWilson的分級分期。

Knosp分級是腫瘤向兩側(cè)海綿竇侵襲生長的分級，Ⅲ級、Ⅳ級可以診斷為海綿竇侵襲性垂體腺瘤；Hardy-Wilson的分級分期是腫瘤向鞍膈或鞍底、上下生長的分級，Ⅲ～Ⅴ級或C、D、E期的腫瘤歸為侵襲性腺瘤。曹磊等對3.0T高場強MRI序列參數(shù)改良后，可以顯示海綿竇內(nèi)側(cè)壁，通過觀察海綿竇內(nèi)側(cè)壁的連續(xù)性、是否有穿孔破損來判斷侵襲性。影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)容易擴大侵襲性的診斷范圍，因為有時MRI的Knosp分級判斷為IPA，其海綿竇內(nèi)側(cè)壁在神經(jīng)內(nèi)鏡顯示下是光滑完整的。這可能是因為腫瘤呈膨脹性生長，海綿竇內(nèi)側(cè)壁被腫瘤向外側(cè)推壓而造成侵入海綿竇內(nèi)的假象。

② 術(shù)中探查是目前診斷IPA的可靠手段，很多研究均以術(shù)中診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，一直被認(rèn)為是診斷侵襲性的金標(biāo)準(zhǔn)。

凡是術(shù)中神經(jīng)內(nèi)鏡下或顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤有硬膜侵蝕，突破鞍底長入蝶竇，或是腫瘤長入海綿竇內(nèi)等侵襲周圍解剖結(jié)構(gòu)的征象即可診斷IPA。與原來的三晶片攝像相比，目前神經(jīng)內(nèi)鏡高清攝像系統(tǒng)在圖像清晰度以及色彩還原性方面帶來革命性的改變。神經(jīng)內(nèi)鏡可以經(jīng)鼻腔進(jìn)入術(shù)野，通過移動內(nèi)鏡或成角內(nèi)鏡，近距離觀察海綿竇內(nèi)側(cè)壁、鞍底和鞍膈，準(zhǔn)確判斷是否有侵襲破損，可以排除影像學(xué)上的海綿竇假侵襲現(xiàn)象。

③用常規(guī)的病理組織學(xué)檢查，如核分裂相、異型性、核深染和細(xì)胞多形性等，很難區(qū)分非侵襲性垂體腺瘤、IPA和垂體癌。

Ki-67抗原是細(xì)胞增殖周期特異性核抗原，是一種反映腫瘤增殖活性的指標(biāo)。Thapar等研究發(fā)現(xiàn)：判斷垂體腺瘤是否具有侵襲性的Ki-67標(biāo)記指數(shù)截斷值為3%，即Ki-67＞3%判定為IPA。

2、解剖學(xué)基礎(chǔ)

目前有研究表明蝶鞍的相關(guān)形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)是影響垂體腺瘤生長方式的重要因素，尤其是向蝶竇方向生長的IPA，蝶竇的氣化程度對鞍底形態(tài)影響較大。全鞍型蝶竇的鞍底多呈現(xiàn)凹陷性，而且氣化程度越好，鞍底越薄，骨質(zhì)缺損處的硬膜亦變得較薄。一般情況下垂體下緣形狀與鞍底一致，鞍底形態(tài)與垂體上緣形態(tài)也密切相關(guān)。垂體上緣隆起或平坦者，鞍底多為平坦型；上緣凹陷者鞍底也多凹陷，這說明鞍底變薄下陷不僅與蝶竇氣化程度密切相關(guān)，還可能與鞍內(nèi)壓力有關(guān)。對于因一定壓力梯度差造成鞍底凹陷者，鞍內(nèi)一旦發(fā)生垂體腺瘤，隨著腫瘤所造成的鞍內(nèi)壓力增高，自然會首先沿著壓力梯度發(fā)展，導(dǎo)致垂體腺瘤向蝶竇內(nèi)侵襲生長。氣化良好的蝶竇為IPA侵犯提供廣闊的空間，為腫瘤順利突破鞍底長入蝶竇提供較好的解剖學(xué)基礎(chǔ)。如果同時存在鞍底骨質(zhì)局部缺損，則使得腫瘤更容易擴展至蝶竇。此外，蝶鞍骨性上口大小、鞍膈的堅厚程度和鞍膈孔的大小決定垂體腺瘤向蝶鞍上生長的難易和速度，如鞍膈堅厚，腫瘤則向其他方向發(fā)展；如鞍膈薄弱，腫瘤就可突破鞍膈向上發(fā)展；具有小鞍膈孔的病人，能有效地阻止腫瘤向上擴展，從而使腫瘤向阻擋力小的方向（如兩側(cè)的海綿竇）生長。Michael等在100例尸頭解剖中發(fā)現(xiàn)鞍底凹陷＞2mm的標(biāo)本常伴有鞍膈的缺損，而鞍膈缺損的標(biāo)本常伴有蝶鞍的擴大。Ferreri等也詳細(xì)描述鞍膈與蝶鞍形態(tài)的關(guān)系，鞍膈缺如或缺損常出現(xiàn)蝶鞍的擴大和蝶鞍骨質(zhì)的變脆。腫瘤的生長方式與鞍膈病理類型之間存在相關(guān)性，鞍膈破裂或缺損增加了手術(shù)風(fēng)險。術(shù)前根據(jù)病史、體征及增強磁共振分析腫瘤生長性狀，可以預(yù)估鞍膈病理形態(tài)，對術(shù)前手術(shù)計劃有指導(dǎo)意義，而鞍膈的術(shù)后形態(tài)也可輔助判斷鞍區(qū)腫瘤是否有殘留。

傳統(tǒng)定義海綿竇屬于硬膜內(nèi)結(jié)構(gòu)，位于硬膜的骨膜層與腦膜層之間，因此海綿竇內(nèi)側(cè)壁為硬膜結(jié)構(gòu)，將垂體與海綿竇分隔，與外側(cè)壁相比較薄弱。Yasuda等報道52.5%的人垂體與海綿竇段頸內(nèi)動脈直接接觸。Yokoyama等發(fā)現(xiàn)大部分無功能垂體腺瘤進(jìn)入海綿竇是通過海綿竇的薄弱點向海綿竇生長，使原已存在的通往頸內(nèi)動脈海綿竇段的內(nèi)側(cè)和外側(cè)通路擴大。Dolenc則認(rèn)為垂體窩外側(cè)壁存在天然的缺損，垂體腺瘤是通過這種缺損處侵入海綿竇組織內(nèi)的。王海軍等研究20例頭顱標(biāo)本發(fā)現(xiàn)海綿竇內(nèi)側(cè)壁明顯較外側(cè)壁和上壁薄弱，內(nèi)側(cè)壁的厚度只有外側(cè)壁的1/6～1/8，而且其中3例存在自然缺損，垂體通過缺損突入海綿竇內(nèi)，因此，認(rèn)為內(nèi)側(cè)壁薄弱甚至缺陷是垂體腺瘤生長至海綿竇的原因。解剖學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)正常垂體組織可以突入海綿竇內(nèi)及頸內(nèi)動脈上方等。以上這些研究結(jié)果都為IPA的廣泛發(fā)展和破壞骨質(zhì)提供解剖學(xué)基礎(chǔ)。從解剖學(xué)上可以看出，因為鞍膈和海綿竇的先天缺損或薄弱，垂體腺瘤組織完全可以向海綿竇內(nèi)侵襲性生長。

3、總結(jié)

綜上，從不同的角度對侵襲性的理解和解釋都不一樣，侵襲性是指腫瘤侵襲周圍結(jié)構(gòu)，呈浸潤性生長的一種生物學(xué)行為，惡性腫瘤常見。良性腫瘤一般為膨脹性生長，少數(shù)良性腫瘤呈侵潤生長，也具有侵襲性。因此，侵襲性不等同于惡性和不典型性，例如其他顱內(nèi)良性腫瘤如腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤都可以侵襲骨質(zhì)和硬膜。垂體腺瘤沒有真正的包膜，一旦突破假包膜，腫瘤會趨向鞍膈和海綿竇的先天缺損或薄弱區(qū)生長，這也說明了解剖結(jié)構(gòu)影響生長方式，是侵襲性生長的基礎(chǔ)。

影像和術(shù)中探查都是從腫瘤外在表現(xiàn)來確定侵襲性，目前無法確定侵入海綿竇的垂體腺瘤是由于解剖缺陷所致，還是歸因于腫瘤自身的侵襲性。臨床醫(yī)師經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)，很多影像和術(shù)中探查確定為侵襲性垂體腺瘤的Ki-67表達(dá)卻很低（＜1%或1%左右），這種臨床與病理不符的現(xiàn)象使得侵襲性的診斷標(biāo)準(zhǔn)混亂、不統(tǒng)一。下一步研究的關(guān)鍵點是垂體腺瘤的侵襲性是腫瘤自身固有的特性（內(nèi)因），還是腫瘤生長到一定程度受周圍解剖結(jié)構(gòu)趨向作用的結(jié)果（外因）。目前侵襲性的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤的外在表現(xiàn)（影像和術(shù)中探查）和內(nèi)在機制（病理）亟待明確。以上還需要對垂體腺瘤侵襲性的進(jìn)一步研究和探索。

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