一、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）

1.  藥物總論

此類藥物包含非選擇性解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥以及選擇性 COX-2 抑制劑。NSAIDs 為目前治療 AS 的一線藥物。多項隨機對照試驗表明，NSAIDs 對 AS 有效，主要有助于減輕脊柱疼痛、緩解晨僵以及改善脊柱功能，尤其能減輕周圍關(guān)節(jié)疼痛，還能降低急相蛋白水平。

該類藥物的療效與劑量相關(guān)。多數(shù)患者在全劑量服藥 48 內(nèi)能顯著緩解腰痛及僵硬，但停藥 2 天后癥狀再次出現(xiàn)。70%~80% 的患者認(rèn)為此類藥物能夠很好的緩解癥狀。但是機械性損傷所致脊柱疼痛的患者中只有 15% 的患者有效，這也成為鑒別腰痛是由炎癥或是機械性損傷所致的有效方法。

此外，若患者使用了 NSAIDs 后，癥狀無改善者預(yù)后往往較差。多項研究表明，選擇性或非選擇性 NSAIDs 對治療 AS 同樣有效，兩者并無顯著差異。臨床上常會碰到如何決定 NSAIDs 劑量的問題，多項研究表明 NSAIDs 的劑量應(yīng)照患者癥狀的程度調(diào)整。臨床治療時應(yīng)注意觀察，根據(jù)情況適當(dāng)調(diào)整給藥時間，以取得最佳的療效。夜間疼痛及晨僵較甚者宜在夜間服用長效制劑。

各類 NSAIDs 的最大推薦劑量如下：

NSAIDs 到底應(yīng)該在有癥狀時服用還是應(yīng)該長期規(guī)律服用？

規(guī)律服用 NSAIDs 超過一年的患者能持續(xù)減輕疼痛及改善其功能。此外，更有證據(jù)指，長期連續(xù)服用 NSAIDs 能減緩影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的病變。雖然如此，但考慮到 NSAIDs 帶來的心腦血管及胃腸道副作用，本文作者綜合美國 FDA 及歐洲藥監(jiān)局指南后建議：患者在最短的療程內(nèi)使用最小的有效劑量進行治療即可。

最近，特別是自從 TNF-α抑制劑投入臨床應(yīng)用以來，有的患者出現(xiàn)了 NSAIDs 抵抗。一般情況下，NSAIDs 的藥效會在 1～2 周內(nèi)達到最大值；但是，有些情況下可能需要更長時間用藥（大概 6 周）才能發(fā)現(xiàn)最佳劑量。有些對某些 NSAIDs 藥物不敏感的患者可對另一種藥物敏感。因此，必須在最大劑量下嘗試多種藥物。

按照法國指南，如果患者本身沒有 NSAIDs 禁忌癥，而連續(xù)應(yīng)用 3 種藥物以上，在可耐受劑量下連用 3 個月無效，則說明 NSAIDs 治療失敗。而據(jù)英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）指南，若患者應(yīng)用 2 種藥物以上，在最大劑量下連用 4 周無效，則表明該患者存在 NSAIDs 抵抗。

最新版國際強直性脊柱炎學(xué)術(shù)會議（ASAS）指南也沿用了上述標(biāo)準(zhǔn)，而此前的指南則要求患者連續(xù)服藥 3 個月無效。對 NSAIDs 治療無效而處于疾病活躍期（BASDAI ≥ 4）的患者，應(yīng)當(dāng)立即開始為期 4 周的 TNF 阻滯劑治療，隨后根據(jù)專家意見決定是否需要進一步的生物制劑治療。

2.  NSAIDs 的副作用

（1）心血管系統(tǒng)副作用

羅非昔布是首個報道存在心血管系統(tǒng)副作用的 NSAIDs 藥物。后續(xù)研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其它的 COX-2 抑制劑及傳統(tǒng)的非選擇性 NSAIDs 都有類似的副作用，說明心血管副作用在 NSAIDs 中普遍存在。

心血管系統(tǒng)副作用的強弱，主要受患者年齡、心血管病史、NSAIDs 劑量等方面影響。年輕患者因為很少存在心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，因此，他們在接受 NSAIDs 治療時極少發(fā)生嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)副作用。

另外，不管是連續(xù)服用 NSAIDs 或是僅在有癥狀時服用，其心血管系統(tǒng)副作用的發(fā)生率無明顯差異。雖然 NSAIDs 有抗血栓作用，但是其能引起或加重高血壓，這可能會加重心血管系統(tǒng)風(fēng)險。

除萘普生外，其余非選擇性 NSAIDs 所致的心血管系統(tǒng)風(fēng)險與選擇性 COX-2 抑制劑類似（羅非昔布除外）。據(jù)報道，萘普生是唯一一種不存在心血管副作用的 NSAIDs 藥物。其原因是，較高劑量（550 mg，每日兩次）的萘普生能抑制血小板血栓形成，減少血小板聚集。NSAIDs 中，雙氯芬酸的心血管系統(tǒng)風(fēng)險最高，其次為布洛芬。

（2）胃腸道副作用

AIDs 所致的胃腸道副作用廣為人知，其主要原因是 NSAIDs 抑制了胃黏膜前列腺素合成。研究表明，長期服用 NSAIDs 的患者，其發(fā)生胃腸道副作用的風(fēng)險與日俱增。但是，短期服用 NSAIDs 亦不能避免產(chǎn)生胃腸道副作用風(fēng)險。兩者相較，長期持續(xù)服用 NSAIDs 的患者，其發(fā)生胃腸道副作用風(fēng)險較高。

服用 NSAIDs 的患者發(fā)生潰瘍、出血及穿孔等嚴(yán)重胃腸道癥狀的風(fēng)險是常人的 5.4 倍，且發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險與劑量相關(guān)。雖然，選擇性 COX-2 抑制劑導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險要低于非選擇性 NSAIDs。但是兩類藥物導(dǎo)致消化不良及輕度胃腸道反應(yīng)的幾率相當(dāng)，這是多數(shù)患者感到不適的主要原因。

假如聯(lián)合運用傳統(tǒng)非選擇性 NSAIDs 及質(zhì)子泵抑制劑、米索前列醇或雙倍劑量的 H2 受體抑制劑，其對胃腸道的影響與選擇性 COX-2 抑制劑類似。此前的研究已發(fā)現(xiàn)多項可能導(dǎo)致服用 NSAIDs 時發(fā)生嚴(yán)重胃腸道副作用的風(fēng)險因素，其中包括，年齡 60 歲以上、潰瘍及其并發(fā)癥病史、同時服用類固醇激素或抗凝劑、大劑量阿司匹林頓服（325 mg/g）、飲酒、吸煙、大劑量或同時使用 2 種 NSAIDs 藥物，以及潛在幽門螺桿菌感染等等。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，NSAIDs 所致的潰瘍多發(fā)生于十二指腸后段；新近研究指，NSAIDs 可能導(dǎo)致結(jié)腸潰瘍及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前已有人猜想，服用 NSAIDs 可能導(dǎo)致炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)生。但是，研究發(fā)現(xiàn)使用選擇性 COX-2 抑制劑不會增加患上 IBD 的風(fēng)險。前瞻性對照實驗結(jié)果表明，沒有證據(jù)證明服用非選擇性 NSAIDs 會增加患 IBD 的風(fēng)險。

3. 用藥建議

（1）NSAIDs 可改善脊柱疼痛、晨僵以及脊柱功能，還能夠改善關(guān)節(jié)及肌肉起止點疼痛。因此，應(yīng)將 NSAIDs 作為治療強直性脊柱炎的一線用藥。治療需從最大劑量開始，根據(jù)患者反應(yīng)及耐受程度再作調(diào)整。無癥狀的患者不需要使用 NSAIDs。

（2）選擇性與非選擇性 NSAIDs 的療效沒有差別，選擇藥物時主要考慮副作用風(fēng)險、價格、給藥間隔（給藥次數(shù)越小，發(fā)生并發(fā)癥的機會越大）、個體對藥物的反應(yīng)以及藥物的相互作用。

（3）夜間疼痛及晨僵的患者可在夜間服用長效制劑。

（4）應(yīng)該避免同時服用多種 NSAIDs 藥物，因為這樣并不能進一步減輕癥狀，反倒會加重藥物的胃腸道副作用。

（5）心血管系統(tǒng)存在高危因素的患者推薦使用萘普生。

（6）AS 合并 IBD 患者可在 IBD 非活動期服用 NSAIDs。

二、改變病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）

1. 藥物總論

所謂「改變病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）」是指在治療風(fēng)濕病時用于抑制滑膜炎癥及預(yù)防器質(zhì)性損害的一類藥物。但是，目前均未發(fā)現(xiàn)任何一種 DMARDs 對強直性脊柱炎起到「改變病情」的作用。

目前對柳氮磺吡啶（SSZ）治療 AS 的效果開展的研究較多，已有兩項薈萃分析說明 SSZ 對 AS 有治療作用。第一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，SSZ 能減輕疼痛、縮短晨僵時間以及降低血沉。另一項薈萃分析表明，對于疾病早期的患者，如果其血沉較高（說明疾病處于活動期）而且病變累及周圍關(guān)節(jié)，此時使用 SSZ 治療，效果較好。

一項隨機對照試驗結(jié)果表明，使用 SSZ 治療的 AS 患者發(fā)生急性前葡萄膜炎的程度較輕，頻率較小。研究未發(fā)現(xiàn) SSZ 對指（趾）炎或止點炎有效。

學(xué)者們對甲氨蝶呤（MTX）治療 AS 的效果進行了研究。在一項針對 17 名患者、為期 3 年的開放研究中，發(fā)現(xiàn)低劑量 MTX 能緩解夜間疼痛、改善全身狀況、降低血沉及 C 反應(yīng)蛋白水平。此外，患者的 Schober 評分及體前屈距離也有所增加，同時 NSAIDs 的用量也有所減少。另一方面，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者在研究進行期間，脊柱及骶髂關(guān)節(jié)病變未加重。

然而，在另一項開放研究中，研究人員每周給患者皮下注射 MTX 12.5 mg，持續(xù)一年，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)患者的軸性癥狀（如脊柱疼痛、晨僵及脊柱活動等）有改善。但是并未發(fā)生前葡萄膜炎，且發(fā)生周圍關(guān)節(jié)炎癥的患者人數(shù)大為減少。

近期的一項開放研究中，20 名活躍期 AS 患者每周皮下注射 20 mg MTX，連續(xù) 16 周，發(fā)現(xiàn)他們在 16 周時的平均 BASDAI 評分與治療前沒有變化，而其余臨床指標(biāo)及 CRP 水平亦無改善，只發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)腫脹程度略微減輕，但不顯著。

類似的，在一項隨機對照試驗中，研究人員將 MTX 與萘普生及其它藥物進行比較后發(fā)現(xiàn)，使用 MTX 的患者與使用安慰劑的患者在多個方面的結(jié)果均無差異，其中就包括了周圍關(guān)節(jié)病變的情況，在 ASAS/EULAR 所給出的指南中也表示，沒有證據(jù)表明 MTX 對 AS 有效。

綜合各項權(quán)威研究結(jié)果，法國用藥指南指出，藥物治療 AS 時（生物治療除外）不推薦使用 SSZ、MTX 及 LEF 治療存在中軸癥狀的患者，但是可以使用 SSZ 治療周圍關(guān)節(jié)炎癥。ASAS/EULAR 的指南中同樣也表示，沒有證據(jù)表明 DMARDs（包括 SSZ 和 MTX）能減輕中軸癥狀，但是可以試著使用 SSZ 來治療周圍關(guān)節(jié)炎癥。

2.  用藥建議

（1）雖然缺乏證據(jù)證明 SSZ 能緩解 AS 所致的中軸癥狀，但是某些醫(yī)生仍然依照自己的臨床經(jīng)驗給僅有中軸癥狀的患者使用 SSZ。

（2）SSZ（每天 2-3 g）可用于存在周圍關(guān)節(jié)炎癥的患者。但是此藥對指（趾）炎及起止點炎無效。

（3）沒有足夠證據(jù)證明 MTX 或 LEF 能緩解 AS 所致的中軸或周圍癥狀。

（4）對于患有急性前葡萄膜炎的患者，應(yīng)考慮使用 SSZ 治療。

三、皮質(zhì)激素

1. 藥物總論

對于使用糖皮質(zhì)激素治療 AS 的數(shù)據(jù)很少，雖然缺少對小劑量治療 AS 療效的對照試驗結(jié)果，但有專家認(rèn)為全身應(yīng)用小劑量或中等劑量給予糖皮質(zhì)激素不能改善 AS 的癥狀。

但是最近一項小規(guī)模隨機對照試驗中，活動期患者兩周內(nèi)口服大劑量潑尼松后，產(chǎn)生了積極的效果。在該試驗中，對 NSAIDs 不敏感的患者分別分組。他們在兩周內(nèi)每天分別口服了 20 mg、50 mg 的潑尼松或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日服用 50 mg 潑尼松的患者與服用安慰劑的患者相比，癥狀有所改善，而每日服用 20 mg 潑尼松的患者則與安慰劑組無異。

除此以外，也有學(xué)者給受試者靜脈注射糖皮質(zhì)激素，發(fā)現(xiàn)患者治療后癥狀有所改善。然而法國指南并不推薦給 AS 患者全身使用糖皮質(zhì)激素，某些特殊情況（如妊娠）下除外。

ASAS/EULAR 指南同樣反對給存在中軸癥狀的 AS 患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。盡管缺乏相關(guān)對照試驗數(shù)據(jù)，但是仍可推薦給存在周圍關(guān)節(jié)炎癥及起止點炎的患者局部注射糖皮質(zhì)激素。有開放研究評估了在骶髂關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者骶髂關(guān)節(jié)疼痛明顯改善，在影像學(xué)設(shè)備引導(dǎo)下注射比盲目注射效果更佳。

2. 用藥建議

（1）應(yīng)該避免給 AS 患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，特殊狀況下（如妊娠等）無法使用其他治療手段者除外。

（2）對于嚴(yán)重骶髂關(guān)節(jié)疼痛，用最大劑量 NSAIDs 治療仍無效的患者，可考慮在影像引導(dǎo)下在骶髂關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素。

（3）有頑固性起止點炎、周圍關(guān)節(jié)炎癥或髖關(guān)節(jié)炎患者在關(guān)節(jié)內(nèi)或者局部注射糖皮質(zhì)激素后，癥狀可能有所改善。

四、TNF 抑制劑

1. 藥物總論

自從研究發(fā)現(xiàn) TNF-α與 AS 的發(fā)病有關(guān)后，TNF 抑制劑用于治療 AS 已取得顯著療效，而且是藥物治療 AS 的一項革命性進步。目前獲準(zhǔn)用于治療 AS 的 TNF 抑制劑有英夫利昔單抗（INF）、依那西普（ETA）、阿達木單抗（ADA）以及格里木單抗（GOL）。

（1）英夫利昔單抗（INF）

INF 是一種對 TNF-α的人-鼠體細胞單克隆抗體，也是首個接受隨機對照試驗測試的治療 AS 的生物制劑。試驗結(jié)果表明，INF 能有效減輕患者的中軸及包括起止點炎在內(nèi)的周圍關(guān)節(jié)癥狀。此外，本藥還能有效提高患者的生活質(zhì)量，改善脊柱活動度以及降低 C 反應(yīng)蛋白水平。

INF 起效迅速，治療 2 周后療效最明顯。據(jù)長期隨訪結(jié)果，INF 的臨床療效可持續(xù) 8 年，而且很安全。另據(jù)報道，間斷服用 INF 的患者，90% 會在 36 周內(nèi)復(fù)發(fā)，但是其后重新規(guī)律服用 INF 后仍能安全有效地控制癥狀。

（2）依那西普（ETA）

ETA 是一種二聚體人融合蛋白，系將 2 個人類 p75 TNF 受體通過 IgG1 的 Fc 段相連，能高效地與 TNF 受體及結(jié)合淋巴毒素-α結(jié)合。ETA 對中軸及周圍癥狀均有效，能顯著緩解疼痛、減緩疾病進展、改善脊柱功能及活動度、降低 CRP 水平，還能有效治療 AS 所致的關(guān)節(jié)炎及起止點炎及改善肺功能，其改善周圍關(guān)節(jié)炎癥的效果優(yōu)于 SSZ。

對活動期 AS 患者，ETA 的臨床療效能安全地持續(xù) 7 年。在此前的試驗中，ETA 的用量為每周 2 次，共 25 mg。但目前臨床上常用的劑量為每周 50 mg。隨機對照試驗表明，大劑量（每周 100 mg 用藥）仍舊安全但不能顯著增加其療效。患者停藥后多會復(fù)發(fā)，但重新服藥后療效不會減弱。

（3）阿達木單抗（ADA）

ADA 是一種完全的人類 TNF-α抗體。推薦用藥劑量為隔周皮下注射，每次 40 mg。隨機對照試驗表明，ADA 能顯著緩解 AS 所致的中軸癥狀、改善脊柱活動度及功能，還能緩解周圍關(guān)節(jié)炎癥、起止點炎及急性前葡萄膜炎，降低反應(yīng)蛋白水平、提高患者生活質(zhì)量。

ADA 的療效能安全地持續(xù) 5 年。若患者對常規(guī)用藥劑量不敏感，可每周注射 ADA 40 mg。ADA 對患有基礎(chǔ)疾病的患者療效依然良好。

多項研究已經(jīng)證明 INF 和 ADA 都能治療中重度克羅恩病。此外，在其他傳統(tǒng)藥物治療無效的情況下，INF 和 ADA 仍能緩解中重度急性潰瘍性腸病患者的癥狀。對 AS 合并 IBD 的患者，INF 能顯著降低 IBD 的發(fā)作次數(shù)，其療效優(yōu)于安慰劑、ETA 或 ADA。此類患者若服用 ETA，其 IBD 發(fā)作頻率與使用安慰劑無異。

臨床上，AAU 多單獨用來治療 AS。為研究 AAU 的療效，學(xué)界進行了多項研究，一項薈萃分析指 INF 和 ETA 更能有效預(yù)防急性前葡萄膜炎的發(fā)作；另一項薈萃分析表明，ETA 比 STZ 更能預(yù)防急性前葡萄膜炎。在一項開放研究中，ADA 能減少急性期 AS 患者葡萄膜炎的發(fā)生率。另據(jù)相關(guān)研究，單抗類 TNF 抑制劑預(yù)防葡萄膜炎的效果最好。

（4）其他應(yīng)用

除了能改善 AS 的臨床癥狀外，TNF 抑制劑還能減輕脊柱炎癥。

在一項雙盲對照試驗中，研究人員測試了 INF、ETA、ADA 和 GOL 四種 INF 抑制劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 12 周時經(jīng) MRI 檢查，患者脊柱炎癥減輕了約 50%，而且治療效果能維持至第 104 個星期。但是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，為期 2 年使用 ETA、INF 和 ADA 的治療并不能減緩 AS 的進展。檢索數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，TNF 雖然能減輕 AS 的脊柱炎癥，但是并不能預(yù)防 AS 所致的器質(zhì)性損傷。

因為 TNF-α抑制劑的價格較高，應(yīng)在 6～12 周時評估 TNF-α抑制劑的效果，當(dāng)發(fā)現(xiàn)無效時不應(yīng)繼續(xù)使用。據(jù)法國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者 BASDAI（10 分制）提高兩分以上時，則認(rèn)為 TNF 抑制劑治療無效。若按照 ASAS 標(biāo)準(zhǔn)，則要求 BASDAI 的絕對值變動超過 20（100 分制）。

如果患者中途停用一種 TNF-α抑制劑導(dǎo)致副作用，則可選用另一種 TNF-α抑制劑治療。有研究表明，更換了另一種 TNF 抑制劑患者的療效更好，因此，在治療 AS 時，可以允許更換 TNF 藥物。此外，至今未見有不能耐受 TNF-α抑制劑的患者。

2. 用藥建議

（1）TNF 抑制劑能有效緩解中軸癥狀、周圍關(guān)節(jié)炎癥以及起止點炎。

（2）相較于傳統(tǒng)的藥物，處于活躍期的患者（BASDAI 評分 ≥ 4）更推薦使用 TNF 抑制劑。

（3）存在中軸癥狀的患者若沒用 NSAIDs 禁忌證，應(yīng)先聯(lián)用兩種 NSAIDs 治療，按最大可耐受劑量連續(xù)服用 4 周。

（4）存在周圍關(guān)節(jié)炎癥的 AS 患者，可試著使用 SSZ 治療。

（5）目前的研究不建議同時在使用 INF 或其他 TNF 抑制劑的同時加用 MTX。

（6）各種 TNF 抑制劑的療效基本無異。但是選擇藥物時應(yīng)根據(jù)藥物的安全性及患者的個人情況而定，有腸道疾病的患者首選單抗。

（7）連續(xù)使用一種 TNF 抑制劑 12 周無效后，可試用另一種 TNF 抑制劑。

（8）據(jù) MRI 結(jié)果，TNF 抑制劑能減輕脊柱炎癥，但不能預(yù)防（至少 2 年以后的）器質(zhì)性損害。