司天梅

中華精神科雜志, 2015,48(03): 131-135.

精神分裂癥是一種病因復雜，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的慢性致殘性疾病，影響到全球約1％的人群。自從一個多世紀前精神分裂癥作為一類疾病開始被描繪，揭示疾病病因病理和尋求有效治療一直是精神科關(guān)注的熱點問題。

60年前抗精神病藥的問世，更加激發(fā)了人們對精神分裂癥的研究熱情，得益于研究技術(shù)和方法的進步，特別是近年來新型研究技術(shù)和手段用在精神分裂癥研究中，在探索精神分裂癥病因及病理機制、研發(fā)有效抗精神病藥方面，有了很大進展^[1]。

在我國，精神分裂癥一直是重點防治的精神疾病，自2000年以后，一系列以精神分裂癥為主的重性精神疾病防治的政策法規(guī)出臺，政府加強基礎設施建設和科學研究的經(jīng)費支持，我國針對精神分裂癥的病因機制研究、規(guī)范化診療、以及患者康復管理等方面，均有了飛速發(fā)展，而且來自于我國研究者的部分數(shù)據(jù)也為國際精神分裂癥防治指南的修訂提供了重要依據(jù)。

過去多年，以精神分裂癥為代表的重性精神疾病一直是我國精神衛(wèi)生服務機構(gòu)主要防治的疾病。

1982年我國開展的12地區(qū)精神疾病流行病學調(diào)查，精神分裂癥的終生患病率為5.69‰ （1985年發(fā)表），1994年進行的12年隨訪，上升為6.55‰（1998年發(fā)表），而且在15歲以上人口中，城市的精神分裂癥患病率顯著高于農(nóng)村，前者為7.11‰，后者為4.26‰^[2]。

2009年發(fā)表的來自于我國四省市的流行病學研究數(shù)據(jù)顯示，各種精神障礙的月患病率為17.5%，精神病性障礙的月患病率為1.0%，其中24％的患者為中度或嚴重殘疾，而精神分裂癥是主要的致殘原因；僅有8％的精神障礙患者曾經(jīng)尋求專業(yè)幫助，5％的患者曾經(jīng)進行過精神衛(wèi)生專業(yè)診療^[3]。

極高的未診未治率，進一步加大了我國精神分裂癥的疾病負擔，以及嚴重肇事肇禍率，也給我國精神分裂癥的綜合防治提出了重大考驗，目前我國迫切需要足夠的和專業(yè)的精神衛(wèi)生醫(yī)療服務。

建國初期以精神分裂癥為主的重性精神疾病的防治模式是'以醫(yī)院為中心擴大院外社區(qū)的防治工作'。工作主要致力于建立新的精神病醫(yī)院，在專業(yè)人員和防治機構(gòu)嚴重不足的情況下，工作重點放在對重性精神病患者的收容、管理和治療上。

1993年世界銀行和美國哈佛大學聯(lián)合開展了《全球疾病負擔研究》（global burden of disease）^[4]，該研究首次以傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year）來評估疾病造成的社會整體負擔，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥是全球范圍內(nèi)的高致殘性疾病，并且到2020年將繼續(xù)增加。這個數(shù)據(jù)對我國的防治策略產(chǎn)生了很大影響。

從2001年起，我國對重性精神疾病的防治目標修改為'改善重點精神疾病的醫(yī)療和康復服務，遏制精神疾病負擔上升趨勢，減少精神疾病致殘'。

2004年12月，中央補助地方重性精神疾病管理治療項目（簡稱'686'項目）啟動^[5]，目前該項目已經(jīng)實施10年，逐漸改變了我國對重性精神疾病的服務模式，精神衛(wèi)生服務團隊和服務管理者在尊重患者的基礎上，以患者為中心，并滿足患者對服務的需求。

經(jīng)過'686'項目的探索，2015年四部委聯(lián)合出臺的《中國精神衛(wèi)生工作規(guī)劃(2015—2010)》中，提出了精神疾病的防治目標為'早期發(fā)現(xiàn)、應治盡治、全程服務，提高救治、服務和管理水平，提高康復水平，減少精神疾病致殘'。

2013年5月1日起在我國實施的《中華人民共和國精神衛(wèi)生法》，標志著我國對精神分裂癥的防治進入一個新紀元，既規(guī)范了服務提供者的實踐活動，也保障了精神分裂癥患者的自身權(quán)益。一系列政策法規(guī)的頒布極大地改善了精神衛(wèi)生工作者的工作環(huán)境，也給我國的精神衛(wèi)生專業(yè)人員提出了更新舊理念、學習新知識和新技術(shù)的嚴峻挑戰(zhàn)。

我國開展的病因及病理機制研究主要集中在遺傳學研究、疾病高危因素和神經(jīng)影像學研究領(lǐng)域。

1．遺傳學研究進展：

目前認為精神分裂癥是由遺傳與環(huán)境相互作用所致的復雜性精神疾病。

近幾年國際上幾項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study,GWAS）已經(jīng)從700多個基因中篩查出近百個與精神分裂癥可能關(guān)聯(lián)的易患基因。美國精神疾病全基因組研究聯(lián)盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC ）^[6]匯總了來自19個國家60個研究所的遺傳學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)5種精神疾病，包括精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、孤獨癥和注意缺陷多動障礙還共享著同樣的致病基因（跨疾病易患基因）^[3]。

目前認為精神分裂癥的遺傳風險可能包括多個常見微效應基因突變和少數(shù)宏效應罕見基因變異，罕見基因變異可能占20％的貢獻。

自20世紀90年代開始，我國研究者和美國哈佛大學遺傳研究所合作，開展了精神分裂癥候選功能基因多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)在中國漢族精神分裂癥家系中，單胺氧化酶A(monoamine oxidase-A,MAO-A）基因的941G多態(tài)標記與精神分裂癥連鎖，MAO-A基因的941A或多巴胺D₂受體基因啟動子（dopamine D₂ receptor promotor，DRD2P）基因的241A可能對精神分裂癥的發(fā)病具有保護作用， MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G則可能提高個體對精神分裂癥的易患性；且DRD2P基因、多巴胺D₃受體基因Ser9Gly多態(tài)性、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，Vall58Met）基因多態(tài)性和MAO-A候選基因可能均與精神分裂癥的癥狀存在關(guān)聯(lián)^[7]。

這些結(jié)果支持了精神分裂癥的多巴胺功能異常假說。隨后在改進遺傳學研究技術(shù)的基礎上，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)中國漢族精神分裂癥相關(guān)的可能易患基因，包括：參與神經(jīng)發(fā)育及可塑性調(diào)節(jié)的neuregulin 1 (NRG1）基因[單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms): rs3924999、rs2954041、SNP8NRG221533]、FZD3基因（參與Wnt信號轉(zhuǎn)導的跨膜分泌Wnt蛋白受體基因）、Myosin Vb (MYO5B）基因、乳腺癌相關(guān)蛋白（BRAP）、位于染色體14q24.3-q31.1區(qū)域的neurexin-3 (NRXN3）基因、染色體6p21-p22.1區(qū)基因、參與突觸囊泡蛋白識別的STON2基因、活化轉(zhuǎn)錄因子4 （ATF4）基因、鐵轉(zhuǎn)運蛋白（TF）基因、絲氨酸／蘇氨酸激酶UNC-51-樣激酶4 (ULK4）基因、編碼突觸后密度蛋白（PSD-95）的DLG4基因、位于7q35-36.1區(qū)域，編碼細胞間信號傳導的單跨膜蛋白基因CNTNAP2，以及位于15q11.2區(qū)域的FoxP2、TUBGCP5、CYFIP1、NIPA2和NIPA1基因等數(shù)十種，這些基因表達產(chǎn)物在功能上參與了調(diào)節(jié)機體的能量代謝或者免疫反應，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的氧化磷酸化和突觸可塑性、星形膠質(zhì)細胞的免疫和谷氨酸代謝、少突膠質(zhì)細胞的髓鞘形成等。

而CNTNAP2基因可能是中國人群中抑郁癥和精神分裂癥的跨疾病易患基因。目前來自我國的2項GWAS研究，進一步將中國漢族精神分裂癥的易患基因集中于6p21-p22.1、8p12、11p11.2和1q24.2區(qū)域^[8,9]。

這些發(fā)現(xiàn)讓我國研究者非常興奮，并且希望能夠繼續(xù)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥在我國精神分裂癥患者中的遺傳學靶點。同時我國精神分裂癥遺傳學研究也面臨巨大挑戰(zhàn)，如來自不同研究的結(jié)果可重復性差，甚至來自我國的2項大樣本漢族精神分裂癥患者的GWAS研究結(jié)果也不一致。正如國際上精神分裂癥遺傳學研究者所說，精神分裂癥的遺傳學研究，將是一個最后揭示的現(xiàn)實^[10]。

2．高危因素研究進展：

近年來有研究者提出，精神分裂癥可能是個體對社會環(huán)境因素的適應障礙^[11]。雖然精神分裂癥有較高的遺傳度，但疾病的發(fā)生通常與多種環(huán)境因素相關(guān)，如起病于青少年后期或成年早期，在城市環(huán)境中成長、使用毒品或大麻、經(jīng)受過早年創(chuàng)傷，特別是在胚胎發(fā)育期損傷或產(chǎn)傷的個體，具有更高的患病風險等。

四川大學華西醫(yī)學院心理衛(wèi)生研究所進行的精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育危險因素研究顯示，在母孕期和新生兒期的諸多不利因素中，高熱驚厥和嬰幼兒期嚴重軀體疾病可能對神經(jīng)發(fā)育造成不利影響，并可進一步導致分裂樣和分裂型特質(zhì)和社會適應不良，從而使其罹患精神分裂癥的易患性升高^[12]。

另一項重要的研究來自于我國上海團隊，該研究比較了安徽蕪湖地區(qū)出生于'1959—1961大饑餓'年代之前、期間以及之后的個體，發(fā)現(xiàn)在'饑餓年代'，安徽的出生率（‰）明顯降低，由1958年的28.28‰，降低到1959年的20.97‰、1960年的8.61‰和1961年的11.06‰；出生于'饑餓年代'的個體成年后罹患精神分裂癥的風險顯著升高，從1959年的0.84％增加到1960年的2.15％和1961年的1.81%；出生于1960年和1961年的個體，其死亡調(diào)整相對風險（mortality-adjusted relative risk）分別為2.30 (95% CI: 1.99~2.65）和1.93 (95%CI：1.68~2.23)；該研究證實母孕期營養(yǎng)不良可能會增加子代成年后罹患精神分裂癥的風險^[13,14]。

隨后研究團隊繼續(xù)在動物模型中探索了高危因素致精神分裂癥的生物學機制，研究者采用了一種母孕期營養(yǎng)不良的大鼠模型（RLP50 ），通過微陣列基因表達分析發(fā)現(xiàn)RLP50子代大鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)和嗅覺相關(guān)的基因表達發(fā)生了改變，并且在海馬基因表達的改變與突觸功能和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的異常改變顯著相關(guān)，海馬的甲基化也表現(xiàn)出明顯異常變化，RLP50子代大鼠海馬與認知損害相關(guān)的2個基因Mecp2和Slc2a1明顯下調(diào)，Slc2a1基因過度甲基化；研究結(jié)果提示母孕期營養(yǎng)不良可能會改變出生后大腦的基因表達以及表觀遺傳學異常，繼而損害個體的學習和記憶功能，導致個體罹患精神分裂癥^[15]。

3．腦影像學研究進展：

目前越來越多的研究結(jié)果顯示精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退行性疾病。特別是近年來影像學研究技術(shù)在精神醫(yī)學領(lǐng)域應用后，促進了對精神分裂癥神經(jīng)網(wǎng)絡機制的研究。

我國有著豐富的臨床資源優(yōu)勢，研究者對精神分裂癥患者進行了大量的功能影像學研究。上海市精神衛(wèi)生中心的研究團隊關(guān)于精神分裂癥患者靜息及認知激活狀態(tài)下的局部腦血流的研究結(jié)果顯示，認知激活狀態(tài)下，精神分裂癥患者未出現(xiàn)對照組的額葉灌注升高現(xiàn)象，提示其存在潛在的額葉功能低下；同時他們發(fā)現(xiàn)陽性癥狀的嚴重程度與部分腦區(qū)的血流灌注相關(guān)。該結(jié)果對精神分裂癥的邊緣系統(tǒng)功能亢進和前額葉皮質(zhì)功能低下多巴胺假說提供了支持性證據(jù)^[16]。

近年來發(fā)展的彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)，通過分析各向異性了解大腦白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)和完整性，有助于理解精神分裂癥的病理生理學機制。

有研究報道，我國精神分裂癥患者存在多個腦區(qū)白質(zhì)各向異性值顯著減低，包括額葉、顳葉、海馬、頂葉聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)和頂葉等腦區(qū)以及胼胝體、內(nèi)囊、前扣帶回、勾束、弓狀束、雙側(cè)小腦腳和丘腦放射等連接各個腦區(qū)的重要纖維束，比較一致的結(jié)果是額葉和顳葉白質(zhì)的各向異性值顯著降低^[17]。

關(guān)于精神分裂癥患者fMRI技術(shù)研究腦灰質(zhì)體積改變的比較一致的結(jié)果是，相比于健康志愿者和慢性精神分裂癥患者，首次發(fā)病精神分裂癥患者腦灰質(zhì)顯著減少的共同腦區(qū)為前扣帶回、左顳上回、左顳葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)額下回、海馬、海馬旁回和右額中回。慢性患者表現(xiàn)出灰質(zhì)體積減少更顯著，主要位于島葉、丘腦、雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、左額中回、右顳上回和右顳葉內(nèi)側(cè)^[16]。

由于精神分裂癥存在非常復雜和廣泛的功能腦區(qū)之間交互作用的異常，在臨床上表現(xiàn)出復雜的癥狀特征。近年來開始重視精神分裂癥腦網(wǎng)絡異常的研究。有研究顯示，中央執(zhí)行網(wǎng)絡的功能與精神分裂癥患者的工作記憶損害、記憶分配損害及執(zhí)行功能損害有關(guān)，而默認網(wǎng)絡的自我相關(guān)和社會認知功能可能參與了精神分裂癥陽性癥狀的神經(jīng)病理學機制。

并且在偏執(zhí)型精神分裂癥患者的fMRI研究中顯示，默認網(wǎng)絡內(nèi)部功能連接異常增強，默認網(wǎng)絡與任務正激活網(wǎng)絡之間的負連接也普遍增強，說明精神分裂癥患者存在異常的腦默認網(wǎng)絡活動的協(xié)調(diào)和競爭模式，并且這種現(xiàn)象同時存在于精神分裂癥患者及其一級親屬中，但是患者表現(xiàn)出的異常程度更嚴重^[18]。

然而目前腦影像學研究在我國同樣面臨重要挑戰(zhàn)，來自不同研究的結(jié)果可重復性差，而且腦影像學研究方法和技術(shù)不斷完善和細化，如基于低頻振幅BOLD信號的腦網(wǎng)絡是否真實地反映了個體大腦生物水平的功能網(wǎng)絡，目前還有很大爭議。

我國抗精神病藥的臨床應用不足60年。經(jīng)歷了研究方法學的不斷完善和新型抗精神病藥的陸續(xù)上市。迄今為止，我國尚無治療精神分裂癥的原研藥，主要是國際大型制藥企業(yè)的進口原研藥和國內(nèi)制藥企業(yè)的仿制藥。

精神分裂癥的臨床治療學一直是我國精神分裂癥臨床研究的重點內(nèi)容，主要包括藥物上市前的療效和安全性評價研究、上市后的藥物有效性研究、研究者發(fā)起的治療學相關(guān)研究和國家科技部支持的研究項目。

上市前抗精神病藥的療效和安全性評價研究主要是由制藥企業(yè)發(fā)起，目的是為獲得國家食品藥品安全管理局批準藥物上市。研究方法從過去的小樣本開放性研究，發(fā)展到目前的隨機雙盲對照研究，并且研究設計、實施和數(shù)據(jù)的分析總結(jié)逐步規(guī)范。

匯總研究結(jié)果顯示，抗精神病藥在我國精神分裂癥患者中的總體療效與西方人群相似。

20世紀70年代，北京大學精神衛(wèi)生研究所與美國國立精神病研究院開展了雙邊合作研究，首次評價氟哌啶醇在中西方人群中的藥代動力學差異。研究未發(fā)現(xiàn)中西方患者存在氟哌啶醇的代謝差異，氟哌啶醇的有效治療劑量應小于20 mg/d，該研究為氟哌啶醇的合理使用提供了重要依據(jù)。

目前我國上市的抗精神病藥包括第1代抗精神病藥和第2代抗精神病藥，第2代抗精神病藥是一類藥物作用機制、化學結(jié)構(gòu)不同的化合物^[19]。

根據(jù)我國2002、2006、 2012年3次全國精神藥物處方方式調(diào)查結(jié)果顯示，第1代藥物的使用比例逐漸下降，第2代藥物的使用頻率逐漸增高，2012年使用頻率超過1％的第1代藥物包括氯丙嗪、舒必利、氟哌啶醇和奮乃靜，使用頻率超過10％的藥物包括利培酮、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑和喹硫平，其他第2代藥物包括氨磺必利、齊拉西酮和帕利哌酮。

盡管與第1代抗精神病藥相比，第2代抗精神病藥有較廣泛的治療癥狀譜，且錐體外系不良反應發(fā)生風險低，但是第2代抗精神病藥在不良反應發(fā)生方面仍然存在著不足，并且對精神分裂癥陰性癥狀和認知損害的療效有限，給臨床醫(yī)生的治療選擇帶來許多未知。

近年來在國家相關(guān)研究基金支持下，我國研究者開展的臨床治療學研究為抗精神病藥的個體化治療提供了重要依據(jù)。

來自于中南大學湘雅二醫(yī)院趙靖平教授的系統(tǒng)研究評價了抗精神病藥所致代謝綜合征的發(fā)生風險、可能機制和干預策略，相比于齊拉西酮，奧氮平所致代謝綜合征的風險更高，行為干預及二甲雙胍治療可以顯著降低患者的體重增加，并且二甲雙胍治療可以恢復女性患者的月經(jīng)周期、降低體重和改善胰島素抵抗^[20,21,22]。

該系列研究為臨床醫(yī)生預防和處理抗精神病藥所致代謝綜合征的預防和干預提供了重要依據(jù)，并且研究結(jié)果被引入美國精神病學協(xié)會精神分裂癥防治指南中，作為該不良反應重要的干預策略之一。

過去60多年的研究提供了海量證據(jù)支持精神分裂癥是一種腦部疾病，甚至很多研究者和臨床實踐者熱切盼望著能將近年來的神經(jīng)科學或遺傳學等關(guān)于疾病病因和病理的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到疾病診斷分類和治療選擇判斷過程中。

2013年，Weickert等^[23]綜述了精神分裂癥生物標記物的相關(guān)研究，其結(jié)論是目前尚無精神分裂癥的生物標記物存在，由于精神分裂癥疾病的異質(zhì)性，可能涉及多種病理機制，運用一種研究方法或來自單一系統(tǒng)的可能生物標記物向臨床實踐轉(zhuǎn)化，還存在較大缺陷，要找出簡單明確的精神分裂癥生物標記物，還有很長的路要走。

需要有創(chuàng)新的思路，完善的研究方案，基于大樣本的受試者，多學科團隊參與，以及政府、企業(yè)及多項基金支持，協(xié)同開展研究來實現(xiàn)這一目標。這也是未來我國精神分裂癥研究領(lǐng)域的發(fā)展方向。

1．我國精神分裂癥研究的戰(zhàn)略性方向：

（1）從國家層面，緊密圍繞我國精神分裂癥防治的重大需求，契合國家重大科研創(chuàng)新體系政策導向，充分了解國際精神分裂癥研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢，發(fā)揮我國精神分裂癥的臨床資源與特點，針對臨床需求的重大問題，開展多中心、多團隊和多學科合作。

（2）通過頂層設計，著眼于精神分裂癥的戰(zhàn)略性研究方向，開展更切合疾病內(nèi)在防診治規(guī)律的創(chuàng)新性研究，探尋適合于我國國情的精神分裂癥防診治措施與手段，并快速向臨床實踐轉(zhuǎn)化和推廣。

我國豐富的精神分裂癥樣本資源為我國開展精神分裂癥疾病機制研究和研發(fā)早期診斷及干預措施提供了獨特優(yōu)勢。

此外，今年科技部即將啟動的'國家精神心理疾病臨床醫(yī)學研究中心'，也為開展全國性、原創(chuàng)性的精神分裂癥研究帶來了重要契機。

2．建立精神分裂癥研究交流平臺：

2011年在中華醫(yī)學會精神醫(yī)學分會領(lǐng)導的支持下，成立了精神分裂癥協(xié)作組（Chinese Schizophrenia Coordination Group, CSCG），這是專注于精神分裂癥領(lǐng)域的專業(yè)學術(shù)組織。

CSCG的宗旨是為從事精神分裂癥研究和實踐的專業(yè)人員搭建一個學術(shù)交流的平臺，促進我國精神分裂癥基礎和臨床研究、探索新的治療模式和理念、分享學術(shù)研究和臨床技能進展、加強繼續(xù)教育和培訓、積極參與國際學術(shù)交流，推動我國對精神分裂癥患者的診療服務水平。

針對目前精神分裂癥診療中的不足，如針對疾病病恥感、低就診率和治療率、患者對治療的不依從、我國精神衛(wèi)生專業(yè)隊伍發(fā)展的不平衡、部分區(qū)域診療水平發(fā)展滯后等，將開展相關(guān)的臨床研究、教育培訓活動和國內(nèi)外的學術(shù)交流活動。

2015年CSCG已經(jīng)開通了精神分裂癥微信平臺，可以為臨床醫(yī)生更快捷傳播國內(nèi)外最新研究進展和方便開展交流溝通。

3．推廣精神分裂癥規(guī)范化診療技能：

從2003年起，在中華醫(yī)學會的支持下，我國起草了《中國精神分裂癥防治指南》，2007年經(jīng)過修訂后，正式出版發(fā)行，并在國內(nèi)進行了規(guī)范化診療培訓。

目前在趙靖平教授的組織下，正在修訂第2版《中國精神分裂癥防治指南》并已完成初稿。下一步將以CSCG為平臺，在國內(nèi)開展精神分裂癥的規(guī)范化診療技能培訓。推廣精神分裂癥的綜合治療（integrated care），即精神分裂癥早期、綜合與全程治療和康復模式，為精神分裂癥患者提供一個連續(xù)的、全面的醫(yī)療服務；服務場所不僅僅是在醫(yī)院，還包括社區(qū)；對象不僅僅是患者，還包括患者家屬；方法不僅僅包括藥物治療，還包括指導社會功能和認知功能的康復。

結(jié)合《中華人民共和國精神衛(wèi)生法》的實施和推廣，實現(xiàn)精神衛(wèi)生服務的終極目標，即預防疾病的發(fā)生、改善患者的疾病結(jié)局，使患者最大限度地回歸自己的生活。

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