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生物制藥——仿制成功也是高科技的NB行業(yè)！ 2016-01-14 深藍(lán)色海豚 新康界 前段時(shí)間看到有人在群里問(wèn)生物類(lèi)似藥（Biosimilar），也稱(chēng)生物仿制藥的事，有同學(xué)的回答在我看來(lái)不盡準(zhǔn)確，就趁這個(gè)機(jī)會(huì)介紹一下。 何為生物類(lèi)似藥 首先介紹一下原研藥（也叫專(zhuān)利藥）和仿制藥的差別。專(zhuān)利藥是由某公司獲得專(zhuān)利生產(chǎn)的藥物。專(zhuān)利藥的研發(fā)投入非常大，現(xiàn)在通常認(rèn)為一個(gè)藥物的研發(fā)周期是10-15年，耗資10-16億美元（實(shí)際上遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止，因?yàn)楹芏嘤?jì)算方式?jīng)]有把失敗了的藥物的成本均攤到成功的藥物上）。所以，給原研藥專(zhuān)利保護(hù)可以激發(fā)藥企開(kāi)發(fā)新藥的動(dòng)機(jī)。 在 這個(gè)藥物失去專(zhuān)利保護(hù)后，也即研發(fā)的藥企獲得豐厚利潤(rùn)之后，所有其他公司都可以生產(chǎn)它——只要你能向藥監(jiān)部門(mén)證明你的藥物和專(zhuān)利藥是一樣的，經(jīng)過(guò)各個(gè)國(guó)家 的藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)就完了，所以這些藥物被稱(chēng)為仿制藥。仿制藥因?yàn)椴恍枰貏e大的投入，價(jià)格也會(huì)低很多。這個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)照顧了激發(fā)公司創(chuàng)制新藥和讓老百姓用得 起藥物這兩個(gè)方面的平衡，總體來(lái)說(shuō)是不錯(cuò)的。 生物類(lèi)似藥是生物藥的仿制藥， 專(zhuān)門(mén)給了它一個(gè)生物類(lèi)似藥的名字是因?yàn)榉轮扑幨潜灰蠛驮兴幍姆肿邮且荒Ｒ粯拥?。但生物藥因?yàn)槭羌?xì)胞生產(chǎn)出來(lái)的，出來(lái)的分子不可能完全相同，即使是生產(chǎn) 原研生物藥的公司，其每個(gè)批次也不可能完全相同。那么一個(gè)生物藥的仿制藥在達(dá)到一定相似度的時(shí)候就被認(rèn)為可以替代原研藥，也就是生物類(lèi)似藥。 生物制藥的崛起 圖一是2004年（上）和2013年（下）美國(guó)銷(xiāo)售前十的藥物情況。   從上圖我們可以看到： 一，市場(chǎng)格局發(fā)生變化。在2004年，銷(xiāo)售前十都是小分子藥物（藍(lán)色），而到了2013年十個(gè)藥物中只有三個(gè)是小分子藥物了。其他有一個(gè)非抗體類(lèi)蛋白藥（排第六的Lantus，紫色表示），五個(gè)抗體（排1，3，6，7和8）加一個(gè)類(lèi)似抗體結(jié)構(gòu)的蛋白藥（排第二的Enbrel），均用棗紅色表示。 這種變化有點(diǎn)類(lèi)似手機(jī)市場(chǎng)——有些手機(jī)廠商之前很強(qiáng)大，但在智能手機(jī)的競(jìng)爭(zhēng)中敗下陣來(lái)，從而市場(chǎng)地位嚴(yán)重下滑。然而由于制藥業(yè)的特點(diǎn)是周期長(zhǎng)，所以這個(gè)變化是緩慢發(fā)生的。即使如此，在2004年憑五個(gè)Top 10藥物傲視群雄的輝瑞公司（Pfizer）到了2013年也只能和Amgen分享一個(gè)第二的位置，而羅氏公司因收購(gòu)基因泰克而獲得了后者三個(gè)排Top 10的藥物。 為不造成誤解，我想強(qiáng)調(diào)小分子藥物在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)仍將是很多疾病的首選藥物，只是抗體藥物在某些領(lǐng)域的成長(zhǎng)性比較好。 二，一個(gè)藥物的年銷(xiāo)售額可以很高。從雅培（Abbott）分出來(lái)的（AbbVie）研發(fā)的Humira一個(gè)藥一年的銷(xiāo)售就是100多億美元。 三，總體藥品費(fèi)用增加。2004年前十名藥物銷(xiāo)售的總金額為282億美元，到了2013年就變成了758億美元，增長(zhǎng)了將近兩倍。雖然美國(guó)整體處方藥銷(xiāo)售漲幅沒(méi)這么大，但也相當(dāng)可觀。這就是井大提到過(guò)的西醫(yī)的一個(gè)大問(wèn)題，就算這些藥物都很好，其高額費(fèi)用也會(huì)是很高的社會(huì)成本。 抗體藥的特點(diǎn)生物藥里面非常大的份額是抗體藥，我們就以抗體藥“以偏概全”來(lái)分析。 抗體是免疫系統(tǒng)的一部分，健康人每升血漿中有12克抗體。用抗體來(lái)做藥和用小分子來(lái)做藥相比，起碼有以下特點(diǎn)： 1. 靶向性強(qiáng)。基本指哪打哪，這一點(diǎn)小分子是不能完全做到的。 2. 體內(nèi)半衰期長(zhǎng)。由于抗體自身的體內(nèi)半衰期通常在10-20天，比起通常只有幾分鐘至幾個(gè)小時(shí)半衰期的小分子當(dāng)然優(yōu)勢(shì)很大，很多小分子藥物在研發(fā)期間死掉不是因?yàn)榛钚圆粔?，而是因?yàn)轶w內(nèi)半衰期太短。 3. 生產(chǎn)復(fù)雜。小分子通?？梢匀瘜W(xué)合成，而抗體藥只能用細(xì)胞生產(chǎn)，而且成本非常高。這聽(tīng)起來(lái)是件壞事，但對(duì)原研藥開(kāi)發(fā)企業(yè)是不是好事呢？當(dāng)然是，因?yàn)樗吡松a(chǎn)的門(mén)檻，排斥了其他競(jìng)爭(zhēng)者，成本高如果不改變利潤(rùn)率的話，who cares？ 4. 抗體分子量很大。通常使用的抗體類(lèi)型IgG分子量為15萬(wàn)道爾頓左右，因而相同**數(shù)的藥物分子使用的劑量就很高，一針Herceptin含的純抗體分子就是400多毫克，這一點(diǎn)加上第三點(diǎn)制作復(fù)雜，飛快地推高了生物藥的價(jià)格，還以Herceptin為例，一個(gè)療程在美國(guó)加上其他費(fèi)用是10萬(wàn)美元左右。這對(duì)患者，對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)都不是好事情，但對(duì)藥企是不是好事情呢？你猜！ 5. 毒性低?？贵w是我們身體免疫系統(tǒng)的一部分，我們的身體已經(jīng)對(duì)它有了很好的耐受性。 看到這些，你應(yīng)該不奇怪生物藥尤其是抗體藥為什么會(huì)成為各大中小型藥企趨之若鶩的標(biāo)的——無(wú)他，賺錢(qián)啊！ 生物制藥的難點(diǎn)以及中國(guó)藥企的機(jī)會(huì) 很 久以前在網(wǎng)上看過(guò)的一個(gè)帖子令筆者印象深刻，題目好像是“被中國(guó)變成低技術(shù)的高技術(shù)”，歷數(shù)了從程控交換機(jī)到造船到高鐵到衛(wèi)星等很多領(lǐng)域。這些技術(shù)都是曾 經(jīng)的不可一世，但中國(guó)人涉足之后其價(jià)格就成了白菜價(jià)。文中也提到有幾大項(xiàng)高技術(shù)國(guó)內(nèi)在技術(shù)上仍比較弱，比如芯片和生物制藥。那么生物制藥為什么這么難？ 僅僅15年前，說(shuō)國(guó)內(nèi)沒(méi)有真正的藥物研發(fā)，可能有點(diǎn)過(guò)分，但和事實(shí)差的也不會(huì)太遠(yuǎn)。各種歷史原因經(jīng)濟(jì)實(shí)力原因造成的現(xiàn)象是我們真的沒(méi)有藥物研發(fā)。但這些年慢慢有錢(qián)了，藥企也有動(dòng)力把藥做的好一些了，那最好的目標(biāo)是什么？生物類(lèi)似藥。 對(duì) 中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，生物類(lèi)似藥的研發(fā)還提供了一個(gè)在技術(shù)上快速追趕國(guó)外藥企的平臺(tái)。剛才說(shuō)過(guò)，一個(gè)新藥的研發(fā)成本在通常在十億美元之上，一個(gè)大點(diǎn)的藥企，有十 個(gè)在研的產(chǎn)品不過(guò)分吧？這樣平均一年研發(fā)費(fèi)用就要六七十億人民幣，那么大家看看國(guó)內(nèi)藥企每年?duì)I業(yè)額能達(dá)到六七十億的才有多少？ 更不用說(shuō)拿幾十億來(lái)做開(kāi)發(fā)，做生物仿制物可以讓技術(shù)工藝快速提高，有了這個(gè)就有了進(jìn)入現(xiàn)代醫(yī)藥的入門(mén)許可。這就可以解釋國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥發(fā)展的盛景。盛景有多盛？請(qǐng)看下圖。  中國(guó)已經(jīng)是生物類(lèi)似藥研發(fā)的第一大國(guó)，雖然現(xiàn)在品質(zhì)和工藝都還有很大提升空間，但假以時(shí)日，相信生物藥制造平臺(tái)在中國(guó)應(yīng)該會(huì)很成熟。 仿制雖然經(jīng)常被認(rèn)為是落后的象征，但生物藥的仿制絕對(duì)是高科技，因?yàn)橛眉?xì)胞生產(chǎn)一個(gè)蛋白藥，還要達(dá)到和原研藥非常類(lèi)似的結(jié)構(gòu)和活性指標(biāo)，難度是非常大的，具體就不在這里討論了。 生物藥投資 進(jìn)入生物藥的實(shí)業(yè)我個(gè)人理解已經(jīng)沒(méi)有太大意思。因?yàn)槠浼夹g(shù)已經(jīng)非常成熟，那么你不能靠技術(shù)攻城略地的話，就只能靠投資和管理了。加上其最終產(chǎn)品是藥物，你就算技術(shù)非常好，還需要一個(gè)好的藥物銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，這里面的資金成本和時(shí)間成本都不是大部分人或機(jī)構(gòu)可以或愿意承擔(dān)的。 但關(guān)注生物類(lèi)似藥也許有可能讓你獲得好的投資回報(bào)。一家公司如果在幾年后有非常高的銷(xiāo)售增長(zhǎng)，那么它的股價(jià)上應(yīng)該會(huì)有所反應(yīng)？美國(guó)生物藥搶占小分子藥的地盤(pán)已經(jīng)發(fā)生了（參見(jiàn)圖一），這件事情在中國(guó)剛剛開(kāi)始發(fā)生，所以個(gè)人認(rèn)為這里面有比較好的投資機(jī)會(huì)。 下面這張圖很清楚地標(biāo)明了各個(gè)藥廠生物類(lèi)似藥的研發(fā)數(shù)目。  這些項(xiàng)目雖然多，但因?yàn)橐粋€(gè)藥物的研發(fā)周期很長(zhǎng)，從投資的角度看，剛進(jìn)入一期二期臨床的藥物要等的時(shí)間太久，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床的藥物似乎更值得關(guān)注。所以我就將已經(jīng)進(jìn)入三期臨床的制藥公司的情況總結(jié)了一下，見(jiàn)下表：  遺憾的是，幾家最重要的抗體藥/生物藥公司都不是上市公司，上市公司中只有華蘭生物和海正藥業(yè)兩家上市公司有已經(jīng)上市的抗體藥。華海藥業(yè)有一個(gè)產(chǎn)品在等待批準(zhǔn)上市，通化東寶和新三板的之江生物各有一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入了三期臨床。 本人對(duì)投資尤其是國(guó)內(nèi)投資市場(chǎng)不了解，只是希望從專(zhuān)業(yè)的角度指出國(guó)內(nèi)生物制藥業(yè)大變?cè)诩矗ㄒ蛐袠I(yè)特點(diǎn)，轉(zhuǎn)變將是緩慢的），早期介入生物類(lèi)似藥的公司也許是好的投資標(biāo)的。具體是不是，還請(qǐng)投資高手給予大家更多可操作的指點(diǎn)。 $華海藥業(yè)(SH600521)$ $海正藥業(yè)(SH600267)$ $通化東寶(SH600867)$ $華蘭生物(SZ002007)$ |
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