上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 陸國平

　　這是一項在急性冠狀動脈綜合征（ACS）的高危患者中確立依折麥布/辛伐他汀片與辛伐他汀單藥相比的臨床獲益和安全性的多中心、雙盲、隨機研究;探索非他汀類藥物臨床應用的重要研究。2014 年11 月17 日在美國心臟協(xié)會（AHA）年會上公布了其主要結果之后，在2015年7月份正式發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

　　這項研究共納入18 144例ACS≤10天且病情穩(wěn)定患者，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為50~125 mg/dl，隨機接受40 mg辛伐他汀加10 mg依折麥布（治療組）或40 mg辛伐他汀加安慰劑（對照組）治療，平均隨訪7年。主要終點為心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛入院，冠狀動脈血管重建術（隨機分組后≥30天）或非致死性卒中。

　　結果顯示，隨訪期末治療組與對照組的LDL-C分別為53.7 mg/dl vs. 69.5 mg/dl（P<0.001）。7年時，治療組與對照組主要終點發(fā)生率分別為32.7% vs. 34.7%（絕對風險差異為2%；HR=0.936；95%CI：0.89~0.99），兩組患者主要終點的相對風險降低6.4%，且兩條曲線在＞1年時分離（圖2左）。

　　該研究深化了膽固醇理論。對ACS患者而言，即使在很低的LDL-C水平(70 mg/dl)，進一步降低LDL-C至53 mg/dl仍能獲益，該研究也再次證實降膽固醇是硬道理。他汀基礎上加用另一種降LDL-C的藥物同樣能夠減少事件。

　　盡管IMPROVE-IT研究顯示出了辛伐他汀加依折麥布在終點事件上存在獲益，然而，2015年12月14日，F(xiàn)DA內分泌及代謝藥物咨詢專家委員會（EMDAC）通過投票(5票支持10票反對)否定了依折麥布及依折麥布/辛伐他汀用于冠心病二級預防的應用申請。投反對票者認為IMPROVE-IT結果沒有表現(xiàn)出足夠的獲益。而同樣作為投反對票的專家也認為基于IMPROVE-IT研究的結論，可以將原說明書適應證中標示的“The effect of ZETIA on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined”這樣的表述去掉”。因此，反對的專家并不反對IMPROVE-IT研究證實了膽固醇理論以及依折麥布在他汀基礎上在ACS人群中降低LDL-C從而帶來額外的心血管獲益。其次，F(xiàn)DA專家委員會投票是FDA審查新適應證審批的其中一個步驟。FDA在審核新適應證申請時會參考專家委員會年的建議，但根據(jù)FDA的指導文件，專家建議不是最終的決定。

　　關于IMPROVE-IT獲益大小，筆者認為：根據(jù)基線LDL-C水平從高到低，降低相同幅度的LDL-C，其獲益也是從大到小(見圖1)。故該研究中依折麥布/辛伐他汀組（LDL-C水平53 mg/dl）較辛伐他汀單藥組（LDL-C水平70 mg/dl）LDL-C水平下降了24%， 故其事件降低6.4%的結果令人信服。

圖1. 基線LDL-C水平 vs.心血管相對風險下降

　　對比該領域的另一項大型研究：PROVE-IT研究，在4162例ACS患者中“頭對頭”比較了高強度他?。ò⑼蟹ニ?0 mg）和中等強度他汀（普伐他汀40 mg）治療對心血管預后的影響，平均隨訪2年。該研究結果顯示，主要終點風險降低16%，且兩組事件發(fā)生率的曲線在3個月就開始分離（見圖2右）。

圖2. IMPROVE-IT研究（左圖）和PROVE-IT研究（右圖）的主要結果

　　基于以上，美國西北大學范伯格醫(yī)學院Neil J. Stone教授指出，ACS患者高強度他汀療法仍是主流治療策略。這也是國外權威指南所推薦的。

　　筆者認為，循證研究的意義是指導臨床實踐，個體化治療，而不是重復昨天的故事。目前已知：將ASCVD患者LDL-C水平降低至<70 mg/dl，甚至50 mg/dl，其事件復發(fā)率最低，這才是追根溯源。至于個體患者需用多大的他汀劑量，是否要聯(lián)合治療，需根據(jù)其基線LDL-C水平。但就目前中國的冠心病患者而言，其基線LDL-C水平不高（<120 mg/dl）， 按英國指南，中強度他汀療法（LDL-C降低30%~40%），也就是既往的他汀標準劑量就可將大部分中國冠心病患者的LDL-C水平降低至<70 mg/dl或<80 mg/dl。

　　從2003年發(fā)現(xiàn)前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，到確定PCSK9在心血管疾病中發(fā)揮的作用，PCSK9抑制劑一路高歌著向我們走來。今年更是其喜報頻傳的一年，兩項臨床研究結果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，并被FDA批準用于家族性高膽固醇或ASCVD患者的二級預防。

　　作為OSLER 1和2開放標簽、非盲法、隨機對照研究的擴展，OSLER長期評估研究納入4465例參與者，評估了evolocumab的長期影響。患者隨機分為PCSK9抑制劑聯(lián)合標準治療組與標準治療組（對照組）。中位隨訪11.1個月，評估血脂水平、安全性，并探索性分析了心血管事件終點。結果顯示，與標準治療相比，evolocumab降低LDL-C幅度為61%，從120 mg/dl降低至48 mg/dl（P<0.001）。然而，神經認知不良事件在evolocumab組更為常見。

　　另一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究為ODYSSEY LONG TERM研究，納入2341例冠狀動脈疾病高風險、LDL-C≥70 mg/dl且正服用最大耐受劑量他汀類藥物的患者，按照2:1比例隨機接受alirocumab或安慰劑治療78周，主要療效終點為自基線至24周的LDL-C變化。結果顯示，從基線到24周LDL-C水平alirocumab組降低了61%；安慰劑組則增加了0.8%。事后分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab組主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率為1.7%，對照組為3.3%（P=0.02）。

　　基于以上結果，2005年7月和8月，美國FDA分別批準alirocumab和evolocumab用于家族性高膽固醇或ASCVD患者的二級預防。

　　然而，梅奧診所的Rene Rodriguez-Gutierrez 博士等在《美國醫(yī)學會雜志》發(fā)表了《預測PCSK9抑制劑的過度使用》的專家觀點，文章指出，我們目前已知，在分別進行了11個月和78周的研究中，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀能有效降低LDL-C，探索性終點或事后分析表明，這類新藥可降低心血管事件。然而，PCSK9抑制劑未知的領域更多，我們仍然不知道長期使用到底是否會產生心血管獲益，降低LDL-C水平后是否會產生某些害處（如造成神經認知缺陷），從而抵消了它帶來的獲益。另外，關于這些藥物的遠期安全性也是未知領域。畢竟ASCVD預防不是一個僅持續(xù)2年的短期工程。兩個研究中，PCSK9抑制劑組報告了更多的神經認知事件。這是一個需進一步探討的問題。有多少患者愿意用一個遲鈍的大腦來換數(shù)年的壽命呢？因而，有專家認為，對于此類新藥，應拒絕沖動，冷靜對待。

　　需指出，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，在短時間內其核心地位不會被動搖。無論膽固醇吸收抑制劑還是PCSK9抑制劑，均不會以他汀的終結者的身份出現(xiàn)，只是作為他汀的補充。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應用，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略。

　　2015年末，《動脈粥樣硬化雜志》發(fā)表了上述的非諾貝特-他汀類藥物聯(lián)合療法的專家共識。其摘要如下：

　　2014年11月10日在法國巴黎舉行了一次歐洲心血管疾病及血脂專家會議，以討論血脂特征，尤其是致動脈粥樣硬化血脂異常（AD）以及相關的CV風險。本文總結了會議期間提出并討論的要點，同時還列出了由專家組對這些問題的進一步討論和商定。與較低的LDL-C水平相比，LDL-C水平的升高通常與較大的CV風險有關，但通?？墒褂盟☆愃幬镞M行管理。盡管如此，即使對于那些使用他汀類藥物進行控制且達到了較低的LDL-C水平的患者而言，在一些患者中觀察到的異常血脂水平（即，甘油三酯水平升高，伴/不伴水平較低的高密度脂蛋白膽固醇[HDL-C]）也可導致存在剩留CV風險。因此，建議測定甘油三酯和HDL-C水平，以對整體CV殘余風險進行充分地管理。有利的安全性和臨床數(shù)據(jù)支持他汀類藥物與其他降脂藥物，如非諾貝特的聯(lián)用。那些甘油三酯水平升高且HDL-C水平較低的患者最有可能從非諾貝特-他汀類藥物聯(lián)合療法中獲得臨床益處。在這些AD患者中，達到非HDL-C目標水平應當是CV風險管理的重點，并且與LDL-C水平相比，認為非HDL-C可更好地測定CV風險。

（來源：《國際循環(huán)》編輯部）