文：野鶴

來源：“醫(yī)學界”微信號

如果你是一位心內(nèi)科或神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，那么他汀類藥物絕對是你用的特別得心應手的一類藥物。的確，國內(nèi)外大量研究證實了他汀類藥物較好的降脂療效和心腦血管獲益，但同時由于他汀類藥的廣泛應用，與其相關(guān)的不良發(fā)應也屢有報告。他汀類藥物使用的潛在風險和獲益是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題，因此正確認識和處理他汀類藥物的不良反應十分重要。

他汀與肝臟損害

他汀類藥物對肝臟的影響主要表現(xiàn)為他汀導致患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在所有接受他汀治療的患者中，約1%-2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限的3倍，停藥后肝酶水平即可下降。

應用他汀藥物，出現(xiàn)單一的輕中度肝轉(zhuǎn)氨酶升高并非一定代表肝毒性的發(fā)生。肝轉(zhuǎn)氨酶的升高僅代表肝細胞內(nèi)酶的釋放，并不是評價肝功能的明確指標。能評價肝功能的指標包括：白蛋白、凝血酶原時間和直接膽紅素。美國脂質(zhì)學會的專家指出，轉(zhuǎn)氨酶升高如果同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，則提示他汀藥物的肝毒性。對于單純轉(zhuǎn)氨酶升高而無癥狀的患者（升高不超過其正常值的上限的3倍），不需改變或終止治療，除非伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長。

相關(guān)禁忌證：他汀禁用于活動性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全應用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥物的禁忌證。

關(guān)于應用他汀藥物時肝轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測問題，美國建議只在服用他汀前監(jiān)測肝酶，此后只有當臨床需要時才檢測。鑒于我國患有慢性乙型肝炎的患者較多以及我國特殊的醫(yī)療環(huán)境，因此不能照搬歐美國家的做法。中國成人血脂異常防治指南[1]建議，他汀治療開始后4-8周復查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復查1次；如果AST或ALT超過3倍正常上限值，應暫停給藥，并且需每周復查肝功能，直至恢復正常。對于輕度的肝酶升高（小于正常值上限3倍）并不是治療的禁忌證[2]，患者可以繼續(xù)服用他汀。

他汀與肌毒性

他汀藥物可引起肌病，雖然該藥的此種不良反應少見，但嚴重時偶可致命。他汀誘發(fā)的橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風險約為0.04％-0.2％，每100萬張?zhí)幏街械乃劳雎蕿?.15[3]。由于臨床試驗的納入人群，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能會高些。他汀藥物導致的肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，且多發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用較少的他汀可以降低肌病的發(fā)生風險。

在臨床工作和相關(guān)試驗中觀察到他汀類藥物相關(guān)肌病的危險因素有：1、高齡(尤其大于80歲)患者，女性多見。2、身體瘦小、虛弱者。3、多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)。4、感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動。5、與某些藥物聯(lián)合應用或酗酒。他汀主要均經(jīng)過肝臟細胞色素(CYP)P-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風險。這些藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等。6、他汀用量過大：臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，大劑量他汀較小劑量他汀導致肌酸激酶(CK)嚴重升高(>10倍正常值上限)的風險明顯增加。7、甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往服用降脂藥物有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。

目前國內(nèi)外指南均建議在開始他汀類藥物治療前檢測CK值，并且治療期間定期監(jiān)測。在服用他汀類藥物期間若出現(xiàn)肌肉不適、無力癥狀以及排褐色尿時，應及時監(jiān)測CK值。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應立即停止他汀治療。在臨床中若患者僅僅血CK值升高但不伴有肌痛或肌無力等其他肌損傷證據(jù)，則說明并非他汀所致肌損傷。當患者出現(xiàn)肌痛或肌無力時，在排除常見的原因，如運動和體力勞動后，即使CK值正常也可能提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時不建議行肌活檢。當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，應進行隨訪、每周檢測CK水平，直至排除了藥物作用。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應慎重考慮減少他汀劑量或暫時停藥。一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內(nèi)水化治療。

除此之外，由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應檢測促甲狀腺素水平。

他汀與新發(fā)糖尿病

長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風險，但其發(fā)生率在相關(guān)的臨床實驗研究中報道不一。鑒于上述風險，2012年美國FDA發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明；2013年中國CFDA年在關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。

雖然他汀有增加新發(fā)糖尿病的風險，但他汀類藥物對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風險之比是9:1，他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風險。大劑量他汀輕度增加新發(fā)糖尿病風險，但無論是絕對風險還是與他汀減少主要心腦血管事件相比，該風險的實際危害都很低。但由于在老年人群中他汀增加新發(fā)糖尿病的風險比在年輕人群中高，因此需要注意監(jiān)測血糖變化。

他汀與腎損害

個別病例報道他汀類藥物可能對腎臟有損害作用，但在大規(guī)模的臨床試驗中，很少發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)的腎損害。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導致急性腎小管壞死密切相關(guān)，他汀類藥物不會導致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料顯示，服用他汀類藥物患者出現(xiàn)腎功能衰竭的發(fā)生率很低：服用他汀類藥物1年的患者中，約0.3/100萬-0.6/100萬發(fā)生腎功能衰竭。另外這項報告中的腎功能衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國FDA及新藥申請局的數(shù)據(jù)也表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯的腎毒性[4]。除此之外，現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物也不會導致慢性腎臟疾病。

以上是他汀類藥物應用過程中臨床醫(yī)生比較關(guān)注的幾個主要方面，當然他汀類藥物其他一些不良反應臨床上也有散在報道。目前他汀類藥物的廣泛應用對于減少心腦血管事件發(fā)生的發(fā)揮了重要作用，同時對于臨床醫(yī)生和患者，認識和防治他汀相關(guān)的不良反應也非常重要。為了盡可能降低他汀不良反應的發(fā)生率，在使用他汀類藥物時應該從小劑量開始服用，定期詢問患者是否有肌痛、肌無力等癥狀，定期監(jiān)測患者肝功能及肌酶等化驗指標。

參考文獻

[1]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會．中國成人血脂異常防治指南[J]．中華心血管病雜志，2007，35：390-429．

[2]Armitage J. the safety of statins inclinical practice[J]. Lancet,2007,370 :1781-1790[3]ThompsonPD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy[J]．JAMA,2003, 289 : 1681-1690.

[4]]JacobsonTA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins[J].Am J Cardiol, 2006, 97 : 44C-51C.

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