遺傳學(xué)，基因組學(xué)和其病理和治療的相關(guān)性

邁克爾·J·Ombrello，醫(yī)學(xué)博士，基斯A.西科拉博士和 丹尼爾·L?？ㄋ固丶{，醫(yī)學(xué)博士

抽象的

在兒童風(fēng)濕病，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)的藥，幾乎所有疾病的原因，我們把是未知或不完全理解。因此，研究尋求確定小兒風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制是至關(guān)重要的，如果我們希望找出和測(cè)試新的治療藥物。遺傳和基因組調(diào)查是的生物醫(yī)學(xué)研究努力的組成部分，確定變體引起或影響發(fā)展疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在由技術(shù)進(jìn)步驅(qū)動(dòng)的場(chǎng)，大規(guī)模并行，高通量測(cè)序技術(shù)，也被稱為出現(xiàn)新一代測(cè)序（NGS），已真正革命性臨床基因組學(xué)與最大直接影響單基因疾病，其引起由單個(gè)基因的突變[1]。廣泛采用NGS已產(chǎn)生的促進(jìn)了擴(kuò)大使用單核苷酸多態(tài)性（SNP）歸集，并最終提高了全基因組關(guān)聯(lián)研究中的調(diào)查靈敏度（GWAS）大型，公開可用的序列數(shù)據(jù)集的基因，復(fù)雜疾病 [2，3。最后，象的DNA元件（ENCODE）項(xiàng)目[百科全書努力4]和NIH路線圖表觀基因組計(jì)劃[5]已經(jīng)引起人們的注意非編碼變異的重要性。此外，這些數(shù)據(jù)集成公共庫(kù)和基因組瀏覽器的引入，現(xiàn)在使得能夠針對(duì)特定疾病的基因組數(shù)據(jù)和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行編碼的集成詢問，以確定可通過其與疾病相關(guān)的，非編碼變異影響疾病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。這是特別重要的，考慮到標(biāo)題GWAS疾病-與性狀相關(guān)的變化超過90％落在基因組[非編碼區(qū)域內(nèi)的6]。

在這次審查中，我們將尋求以說明如何在基因和基因組技術(shù)的進(jìn)步可以適用于小兒風(fēng)濕性疾病的調(diào)查。給定的例子，其中這些技術(shù)已應(yīng)用于兒科風(fēng)濕性疾病的缺乏，迄今為止，我們將討論的范圍內(nèi)風(fēng)濕性和免疫性疾病的背景下，這些創(chuàng)新方法。

調(diào)查孟德爾和單基因小兒風(fēng)濕性疾病

調(diào)查小兒風(fēng)濕性疾病的基因，復(fù)雜的繼承

在兒童風(fēng)濕病，我們的許多最常見的疾病，包括各種形式的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA），幼年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（JSLE），少年炎癥myositides和慢性局部疼痛綜合征（即少年纖維肌痛），都是遺傳復(fù)雜疾病。代替從單一基因的突變產(chǎn)生，為的是在孟德爾遺傳疾病的情況下，轉(zhuǎn)基因復(fù)合物疾病導(dǎo)致的一個(gè)或多個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素和一個(gè)或多個(gè)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的組合效應(yīng)。遺傳復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)可以通過共同的基因變體，其典型地具有對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小的效應(yīng)量的影響。罕見遺傳變異體也有助于基因復(fù)合物疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐驯蛔C明在1型糖尿病（T1D）[33]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）[34]和白塞氏病（BD）[35]，等等。罕見的變異往往有較高的滲透率，并賦予疾病的個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)更大效果比常見的變異。然而，因?yàn)樗麄冞x擇了反對(duì)，他們?nèi)匀缓币?，從而?duì)人群的疾病的風(fēng)險(xiǎn)比較小的貢獻(xiàn)。

金標(biāo)準(zhǔn)方法來研究基因復(fù)合物疾病是關(guān)聯(lián)研究，其中一個(gè)比較祖先類似基團(tuán)疾病影響的個(gè)體和健康對(duì)照受試者之間的遺傳變異的頻率。在這樣的研究，如果一個(gè)遺傳變體的頻率在兩個(gè)組之間顯著不同，則該變體被認(rèn)為是疾病相關(guān)的，并進(jìn)一步研究是必要的，以確定疾病相關(guān)的變體是否是疾病因果變體，或如果它與疾病的關(guān)聯(lián)，只反映了其強(qiáng)大的連鎖不平衡（LD）與實(shí)際的因果變量。盡管一些候選基因研究是由連鎖圖譜定義的間隔處獲悉，在眾多的候選基因的研究依賴于最好的猜測(cè)和運(yùn)氣。

與市售的方法的出現(xiàn)來詢問用于在高通量的方式關(guān)聯(lián)的整個(gè)基因組，所述GWAS快速取代了候選基因研究，成為識(shí)別易感基因在遺傳復(fù)雜疾病的首選方法。一個(gè)GWAS是一個(gè)假設(shè)中立，不偏不倚的研究設(shè)計(jì)，探討共同的遺傳標(biāo)記覆蓋了整個(gè)基因組，以確定疾病的易感基因位點(diǎn)[36]。使用SNP的被設(shè)計(jì)來查詢最常見的，獨(dú)立地繼承LD區(qū)段的陣列，GWAS可以識(shí)別LD區(qū)段窩藏常見，疾病相關(guān)的變體。GWAS不經(jīng)常識(shí)別功能上重要的風(fēng)險(xiǎn)的變體（多個(gè)）的LD區(qū)段內(nèi)，不過，此外，罕見疾病相關(guān)變體也內(nèi)GWAS-牽連的基因存在。對(duì)于這兩種原因，GWAS常常加上候選基因的研究，以更密集詢問GWAS-牽連易感基因位點(diǎn)，以識(shí)別功能上相關(guān)的變體。這些后續(xù)研究的一個(gè)潛在的缺陷是集中在基因上的最靠近的變體，而忽略了更遠(yuǎn)距離影響的可能性的傾向。

確定非編碼基因變異的疾病易感性中的作用

多數(shù)確定GWAS下降的DNA的內(nèi)含子或間區(qū)域內(nèi)的性狀相關(guān)的SNP，而只有5-10％的人的編碼區(qū)〔內(nèi)發(fā)生6，58]。通過這些非編碼變異導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的歷史缺乏了解是一個(gè)主要障礙，以確定大多數(shù)GWAS-牽連位點(diǎn)的功能相關(guān)性。幸運(yùn)的是，戰(zhàn)略的制定和細(xì)化的SNP最有可能賦予功能效果的選擇，以幫助是一個(gè)快速增長(zhǎng)的領(lǐng)域。

在努力識(shí)別非編碼DNA的功能相關(guān)的區(qū)域，這可能帶來為了GWAS產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，編碼項(xiàng)目采用各種方法來識(shí)別基因組區(qū)域用的調(diào)節(jié)功能。的DNA酶I過敏網(wǎng)站（DHS）的映射是在確定調(diào)控DNA [轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入的地區(qū)用4]。使用125人體細(xì)胞和組織類型[59]，瑟曼等人已經(jīng)為我們提供了DNA的細(xì)胞特異性調(diào)節(jié)區(qū)域的地圖表示為峰（可染色）和谷（人跡罕至的染色質(zhì)），其中大多數(shù)是下游轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，內(nèi)含子分開和間隔區(qū)之間。驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)確定了染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（芯片起）峰的90％以上-另一種方法，用于鑒定結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子[DNA區(qū)域4] - ，發(fā)現(xiàn)一個(gè)報(bào)告DHS內(nèi)映射。類似地，增加的CpG位點(diǎn)，這被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄沉默的標(biāo)志物的甲基化[60]，被認(rèn)為是成反比與染色質(zhì)訪問性相關(guān)。此外，組蛋白修飾已經(jīng)顯示影響基因[轉(zhuǎn)錄61]和這些修改熱點(diǎn)小區(qū)特有映射可用于識(shí)別非編碼基因組的細(xì)胞特異性基因調(diào)控重要的領(lǐng)域。最后，也許是最有趣的，非編碼區(qū)數(shù)據(jù)集也提供了我們的自身免疫性疾病的共性的線索。所有自身免疫性疾病，盡管他們的表型差異，GWAS變體與美國(guó)國(guó)土安全部在免疫細(xì)胞共定位，約25％的人可以在15轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，與臨界免疫調(diào)節(jié)劑相互作用，干擾素調(diào)節(jié)因子9（IRF9內(nèi)找到）[6]

手持的小區(qū)固有的數(shù)據(jù)，標(biāo)識(shí)調(diào)節(jié)DNA的區(qū)域，研究人員現(xiàn)在可以組織，并且為了具有功能性影響的其可能性的秩GWAS-牽連變體的增加量。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡[一項(xiàng)研究62]，通過交叉參考已經(jīng)建立 TNFAIP3風(fēng)險(xiǎn)基因座與已知的DNA調(diào)節(jié)元件，一是風(fēng)險(xiǎn)變體位于一個(gè)區(qū)域由高DHS，一個(gè)H3K27Ac組蛋白標(biāo)記（這是一個(gè)指標(biāo)定義轉(zhuǎn)錄活性），和會(huì)聚結(jié)合位點(diǎn)7的轉(zhuǎn)錄因子如通過芯片起確定讀取。這種變異的功能性調(diào)查顯示，它產(chǎn)生改變的NF-κB，導(dǎo)致減毒蛋白表達(dá)轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系的結(jié)合。同樣地，研究人員在研究血小板減少癥與不存在半徑（TAR）確定的關(guān)聯(lián)的TAR和低頻5'UTR變體和一種新型的內(nèi)含子1變體之間RBM8A，編碼該RNA結(jié)合蛋白Y14 [63]。基于從在ENCODE項(xiàng)目中的7人細(xì)胞系的組蛋白修飾的數(shù)據(jù)，以及結(jié)合測(cè)序調(diào)節(jié)元件（FAIRE）的甲醛輔助隔離（FAIRE-SEQ）從巨核數(shù)據(jù)，無論是TAR相關(guān)變體的被發(fā)現(xiàn)居住可能主動(dòng)調(diào)節(jié)DNA的區(qū)域內(nèi)。進(jìn)一步的分析表明5'非編碼區(qū)變體引入一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄阻遏，EVI1，而內(nèi)含子變體破碎為轉(zhuǎn)錄因子MZF1和RBPJ的結(jié)合部位，導(dǎo)致在一個(gè)顯著下降RMB8A啟動(dòng)子活性在人巨核細(xì)胞系和Y14蛋白水平的患者的血小板裂解物的減少。

認(rèn)識(shí)到內(nèi)調(diào)節(jié)DNA的改變可具有功能重要性，一些人試圖對(duì)這些發(fā)現(xiàn)通過細(xì)胞特異性調(diào)控的DNA審查，以努力進(jìn)一步集中尋求因果變體延伸6，64]。即，給定的DNA調(diào)節(jié)區(qū)不同根據(jù)細(xì)胞類型，它是可能的變體可以僅具有在特定細(xì)胞類型的功能相關(guān)性（或類型），和富含細(xì)胞特異性調(diào)控的DNA疾病相關(guān)的SNPs可用作作為一個(gè)小區(qū)類型的重要性在疾病的發(fā)病機(jī)制的一個(gè)指標(biāo)。使用先前確定的變種，從4個(gè)不同的疾病表型，Trynka 等人能夠確定其基因調(diào)控將受影響最嚴(yán)重的細(xì)胞類型。這是通過分配一個(gè)信元類型的特異性得分來根據(jù)它的共定位與細(xì)胞特異性的H3K4me3的峰，分別位于啟動(dòng)子和與活性轉(zhuǎn)錄相關(guān)聯(lián)的每個(gè)相關(guān)聯(lián)的變體來實(shí)現(xiàn)。有趣的是，它們能夠識(shí)別的CD4 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為其基因調(diào)控是最重通過已知類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響的細(xì)胞類型（RA）的變體。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了SNP的LD與已發(fā)布的RA風(fēng)險(xiǎn)等位基因，rs13119723，這是位于之間IL2和IL21基因，只有116個(gè)堿基對(duì)從H3K4me3的高峰之巔主要在CD4 + T細(xì)胞中。同樣地，在腹腔疾病[的研究64 - 66]，Trynka。等人描述了使用稠密的基因分型，以確定疾病相關(guān)的SNP即在強(qiáng)的LD有潛在因果變體也位于一個(gè)的CD4 +調(diào)節(jié)性T小區(qū)特定H3K4me3的標(biāo)記。同樣，Maurano 等人 [6] 檢測(cè)了多種細(xì)胞類型的調(diào)節(jié)DNA區(qū)域內(nèi)建立的克羅恩?。–D）和多發(fā)性硬化（MS）風(fēng)險(xiǎn)的變體的位置。對(duì)于CD，他們發(fā)現(xiàn)的CD相關(guān)的SNPs一個(gè)顯著富集兩個(gè)T輔助細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）和T輔助1（Th1細(xì)胞）細(xì)胞的調(diào)節(jié)DNA中，而MS-相關(guān)的SNP位點(diǎn)均被臍血的監(jiān)管DNA中富含衍生，CD3 + T細(xì)胞和CD19 + CD20 + B淋巴細(xì)胞，從而提高對(duì)T細(xì)胞的教育和發(fā)展的，在MS的發(fā)病機(jī)理的貢獻(xiàn)，以及B細(xì)胞介導(dǎo)的病理學(xué)的問題。有趣的是，他們還指出，腦組織內(nèi)DHS被發(fā)現(xiàn)懷有少數(shù)的MS相關(guān)的SNP，這表明SNP的對(duì)神經(jīng)元的基因表達(dá)，在MS的效果是比那些位于所述免疫系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)不太重要。

非編碼RNA：監(jiān)管監(jiān)管者？

由于RNA的第一描述逃避檢測(cè)字面上十年后[67]，非編碼RNA新種目前正在發(fā)現(xiàn)以快速的步伐和非編碼RNA已成為風(fēng)濕病和免疫學(xué)的領(lǐng)域積極調(diào)查的區(qū)域。的出現(xiàn)和RNA測(cè)序的生長(zhǎng)（RNA測(cè)序）技術(shù)已經(jīng)產(chǎn)生了我們所稱為“轉(zhuǎn)錄”意外的擴(kuò)張，從mRNA種類等待翻譯成它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)品，以一種復(fù)雜的集合的集合將我們的核糖核酸的理解RNA分子還包括重要的調(diào)控元件，其僅僅存在是具有挑戰(zhàn)性的基因[的傳統(tǒng)定義68，69]。加入甚至進(jìn)一步的復(fù)雜性轉(zhuǎn)錄，不僅是它的組合物的細(xì)胞特異性的，但約6％編碼和非編碼轉(zhuǎn)錄股序列具有較小RNA種類，提高的可能性，這些較小的RNA可能尚未直接轉(zhuǎn)錄，但從他們的更大的同行[產(chǎn)生68]。在本節(jié)中，我們將回顧我們目前的非編碼RNA的了解，特別是微 RNA（miRNA）的長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA），相對(duì)于風(fēng)濕病和免疫性疾病。

微RNA

的miRNA是從較大的轉(zhuǎn)錄物通過在細(xì)胞核RNA酶酶Drosha和DGCR8復(fù)雜的合作行動(dòng)衍生的內(nèi)切核糖核酸酶Dicer酶一起輔因子在細(xì)胞溶質(zhì)[70，71]。他們傳授自己的行為，通過互補(bǔ)結(jié)合于mRNA，從而抑制翻譯[的72]。三個(gè)重要的miRNA大量參與免疫調(diào)節(jié)是的miR-146a的中，miR-155和miR-223，它的海拔高度已被證明在RA滑膜組織[73，74]。的miR-146a的，一個(gè)NF-κB應(yīng)答元件，通過抑制翻譯的負(fù)調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的免疫激活兩個(gè)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）和白介素-1相關(guān)激酶1（IRAK1）消息[75 - 77。的miR-155，一個(gè)RNA物質(zhì)首先在人B細(xì)胞淋巴瘤[鑒定77]，被認(rèn)為可以作為炎癥的一個(gè)啟動(dòng)子。突出其促炎作用，過度表達(dá)在CD14 +細(xì)胞的miR-155導(dǎo)致增效生產(chǎn)脂多糖（LPS）的誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子和，與此相反，其在小鼠中敲除導(dǎo)致膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的多減毒發(fā)展[78，79]。

最后，的miR-223最初被認(rèn)為是一個(gè)髓特異性的miRNA具有消炎功能，作為其擊倒導(dǎo)致增加的外周中性白細(xì)胞增多，經(jīng)放大的嗜中性白細(xì)胞呼吸爆發(fā)，并自發(fā)炎癥性肺部疾病的發(fā)展，以及夸張的LPS誘導(dǎo)器官破壞[80]。在巨噬細(xì)胞中，miR-223通過靶向STAT3 [活性限制了生產(chǎn)TLR誘導(dǎo)的IL-1β以及IL-6的81]。事實(shí)上，存在一個(gè)保守的miR-223結(jié)合位點(diǎn)的3'非翻譯NLRP3的區(qū)域，這可能導(dǎo)致降低的炎性活性[82，83]。然而，該圖片復(fù)雜中，miR-223已被證明在周邊中增加T淋巴細(xì)胞 RA患者[的84]。此外，阻塞的miR-223在脾淋巴細(xì)胞導(dǎo)致減少在LPS誘導(dǎo)干擾素-γ（IFN-γ）85的miR-223進(jìn)入結(jié)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞]和轉(zhuǎn)染產(chǎn)生增加白細(xì)胞介素17A生產(chǎn)的[86]，從而提高的可能性的miR-223可能是促炎淋巴細(xì)胞。

基因的發(fā)現(xiàn)為靶向治療翻譯

執(zhí)行任何人類疾病的遺傳和基因組學(xué)研究的最終目標(biāo)是識(shí)別并了解其發(fā)病機(jī)制。我們應(yīng)盡量避免采用對(duì)人類疾病的發(fā)病機(jī)制的新見解，新的治療策略鑒定治療人類疾病的增加療效和安全性?？梢源嬖诘倪z傳原因或風(fēng)險(xiǎn)因子的識(shí)別和靶向治療來調(diào)節(jié)該基因或通路的發(fā)展之間一個(gè)非常長(zhǎng)的過程，但也有場(chǎng)合最初開發(fā)用于另一種疾病的試劑可以重新用于特定疾病基于遺傳發(fā)現(xiàn)[93]。這是對(duì)于重組白細(xì)胞介素1受體拮抗劑（IL1RA），阿那白滯的情況下，與IL-1介導(dǎo)的疾病，新生兒發(fā)病多系統(tǒng)炎性疾?。∟OMID，也稱為慢性小兒神經(jīng)皮膚和關(guān)節(jié)[CINCA的治療]綜合征）和IL1RA（DIRA的不足）。NOMID通過激活的突變引起NLRP3，而DIRA是由隱性的，損失的功能突變 IL1RN，這兩者產(chǎn)生具有深刻的影響過大，IL-1介導(dǎo)的信號(hào)。在這兩種情況下，重組IL1RN的治療給藥是非常有效的，消除了全身和局部炎癥表現(xiàn)[94，95]。在最近鑒定自身炎性疾病，DADA2的情況下，即引起的ADA2的功能的突變，其具有兩個(gè)酶促和生長(zhǎng)因子相關(guān)的功能喪失，替代療法是一個(gè)直觀的治療方法。由于ADA2存在健康人的血漿中，正在努力調(diào)查DADA2治療使用新鮮冰凍血漿或冷沉淀作為替代治療。關(guān)于遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的翻譯治療策略在基因復(fù)雜疾病，它已被認(rèn)為GWAS研究的產(chǎn)品一直給人留下深刻印象在他們的貢獻(xiàn)，我們的基本認(rèn)識(shí)和人類疾病[治療96]。與此相反，R A的最近的累積的基因組的調(diào)查發(fā)現(xiàn)GWAS-牽連的基因和RA治療靶點(diǎn)[之間大量的重疊50]。通過整合RA的最大的薈萃分析GWAS的分析功能注釋，表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)信息和路徑分析中，作者發(fā)現(xiàn)了98個(gè)候選基因（以及他們所屬的途徑），并批準(zhǔn)了27間顯著豐富的重疊治療目標(biāo)的RA【治療50]。盡管本研究鑒定生物學(xué)相關(guān)RA的候選基因和RA治療靶點(diǎn)回顧性之間的關(guān)系，而不是承認(rèn)新的治療目標(biāo)前瞻性，這項(xiàng)研究仍確認(rèn)，以確定在遺傳復(fù)雜疾病既生物學(xué)相關(guān)途徑和有希望的治療靶的GWAS的能力。

摘要

途徑調(diào)查人類疾病的遺傳基礎(chǔ)正在迅速發(fā)展。NGS技術(shù)已經(jīng)徹底改變了基因組學(xué)，與WES / WGS成為調(diào)查單基因疾病的重要工具。公開獲得的NGS數(shù)據(jù)集已經(jīng)成為基因組學(xué)研究的重要資源。在孟德爾疾病，從參考群體等位基因頻率數(shù)據(jù)被通常用于變種過濾。在基因復(fù)雜疾病，這些基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集已經(jīng)促進(jìn)了SNP歸集重要的改進(jìn)并啟用大規(guī)模的全基因組的薈萃分析。雖然有針對(duì)性的深測(cè)序非常適合夫婦與GWAS，這很可能是由WGS產(chǎn)生的綜合基因組數(shù)據(jù)集將最終取代SNP基因分型在復(fù)雜的遺傳性狀的調(diào)查。體細(xì)胞（或從頭）的突變，這是越來越多的認(rèn)可零星疾病的潛在原因，更容易被NGS檢測(cè)方法。我們的非編碼基因變異的功能重要性的認(rèn)識(shí)也在迅速擴(kuò)大。含有編碼和其他數(shù)據(jù)的注釋數(shù)據(jù)庫(kù)將提高我們的GWAS研究結(jié)果的解釋和它們之間的關(guān)系，以特定的細(xì)胞群。NGS的有效和迅速查明因果關(guān)系和風(fēng)險(xiǎn)的變體的能力，導(dǎo)致基因發(fā)現(xiàn)和功能的理解之間的瓶頸。這創(chuàng)造了需要測(cè)試的變體的功能性后果的優(yōu)先方案，并為新的模型系統(tǒng)和策略-如斑馬魚模型，并與CRISPR / cas9技術(shù)[遺傳工程97] -以更有效地評(píng)估其功能。這些方法小兒風(fēng)濕性疾病的應(yīng)用程序保存為未來發(fā)現(xiàn)巨大潛力。

致謝

名詞解釋

腳注

投稿人信息

邁克爾J. Ombrello，關(guān)節(jié)炎，肌肉骨骼和皮膚病，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，10號(hào)樓，房間10C101A，MSC 1560研究所馬里蘭州貝塞斯達(dá)20892-1560，USA

基斯A.西科拉，關(guān)節(jié)炎，肌肉骨骼和皮膚病，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，10號(hào)樓，房間10 CRC / 1-5256研究所，MSC 1102馬里蘭州貝塞斯達(dá)20892-1102，USA

丹尼爾·L?？ㄋ固丶{，國(guó)家人類基因組研究所，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，DHHS 9000洛克維爾派克，50樓，5222室，8002 MSC馬里蘭州貝塞斯達(dá)20892-8002，USA

參考