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作者：菠蘿

來源：圖書《癌癥·真相：醫(yī)生也在讀》

　　這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌癥免疫療法”在臨床上的成功，一時間從醫(yī)生、科學(xué)家到患者和媒體大眾都很興奮。“免疫療法”被各大頂級學(xué)術(shù)雜志評為 2013 年最佳科學(xué)突破！《科學(xué)》雜志給予評論：“今年是癌癥治療的一個重大轉(zhuǎn)折點，因為人們長期以來嘗試激活患者自身免疫系統(tǒng)來治療癌癥的努力終于取得了成功！”

　　在過去的 20 年，也有很多別的抗癌新藥，為什么大家對“免疫療法”特別推崇？

　　因為這是一次革命！

　　免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且會革命性地改變治療癌癥的理念。現(xiàn)代西方抗癌藥物的發(fā)展到目前為止出現(xiàn)了三次大的革命:

　　第一次是 1940 年后開始出現(xiàn)的細(xì)胞毒性化療藥物，現(xiàn)在絕大多數(shù)臨床使用的化療藥物都屬于這一類。常用的化療藥物有幾十種，機制各有不同，但是無論機制如何，它們的統(tǒng)一作用都是殺死快速分裂的細(xì)胞，因此對治療癌癥有不錯的效果。但是和放療一樣，化療藥物的死穴是它們本身并不能區(qū)分惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因此化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時也會殺死大量人體正常的需要分裂的干細(xì)胞，這就是為什么化療對細(xì)胞生長比較旺盛的骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等都有非常嚴(yán)重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴(yán)格控制 ：藥物太少不能起到殺死癌細(xì)胞的作用，藥物太多會產(chǎn)生過于嚴(yán)重的副作用，對患者造成“不可逆?zhèn)Α?，甚至死亡?/span>

　　有個合適例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜（三氧化二砷）。這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎的臭名昭著的古代毒藥，現(xiàn)在有個洋名字：Trisenox，它被 FDA 批準(zhǔn)用于治療白血病，在美國臨床上發(fā)光發(fā)熱！這一方面說明任何事情都不絕對，什么東西都可能有好的價值，另一方面也說明了化療藥物用多了很恐怖。事實上所有化療藥物只要劑量夠高，都能當(dāng)毒藥用，殺人不眨眼。

　　藥物開發(fā)中有個專業(yè)名詞叫“治療指數(shù)”（therapeutic index），描述的是能產(chǎn)生治療效果需要的劑量和產(chǎn)生不可逆副作用的劑量之間的差異。治療指數(shù)越大，說明藥物越特異、越好。一般的化療藥物的治療指數(shù)都不是很大，需要嚴(yán)格控制，而相反抗生素由于對人體正常細(xì)胞沒有什么影響，因此治療指數(shù)就很大。

　　抗癌藥物的第二次革命是從 20 世紀(jì) 90 年代開始研究，到 2000年后在臨床上開始使用的“靶向治療”。由于普通化療的治療指數(shù)低，副作用強，科學(xué)家一直在尋找能特異性殺死癌癥細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的治療手段。20 世紀(jì) 70 年代致癌基因的發(fā)現(xiàn)使這個想法成為了可能，因為很多致癌基因在正常細(xì)胞里都不存在！科學(xué)家開始嘗試開發(fā)特異的藥物來抑制癌癥獨有的致癌基因，理論上這類藥物可以選擇性殺死癌細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。第一個真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是 2001 年上市的用于治療 BCR-ABL 突變慢性白血病的格列維克（Gleevec）。這個藥物的橫空出世，讓 BCR-ABL 突變慢性白血病患者 5 年存活率從 30% 一躍到了 89%。第二次革命出現(xiàn)了！

　　格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療藥物好，就是因為它對正常組織的毒性小，“治療指數(shù)”比較高，病人可以接受比較高劑量的藥物而不必?fù)?dān)心嚴(yán)重副作用，因此癌細(xì)胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發(fā)的多數(shù)新藥都是靶向治療藥物，在未來 10 年，應(yīng)該會有幾十種新的靶向藥物上市。

　　第三次革命就是我們正在經(jīng)歷的癌癥免疫療法的成功！

　　免疫療法，相對于傳統(tǒng)化療或靶向治療有一個本質(zhì)區(qū)別 ：“免疫療法”針對的是免疫細(xì)胞，而不是癌癥細(xì)胞。

　　以往，無論手術(shù)、化療還是放療，我們的目標(biāo)都是直接去除或殺死癌細(xì)胞。我們慢慢發(fā)現(xiàn)這個策略至少有 3 個大問題：①化療、放療都是“殺敵一千，自損 × 百”的勾當(dāng)，在殺死癌細(xì)胞的同時都極大傷害患者身體，包括大大降低免疫抵抗力；②每個患者的癌細(xì)胞都不一樣，所以絕大多數(shù)抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都只對很小一部分患者有效；③癌細(xì)胞進化很快，所以很容易出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)率很高。

　　“免疫療法”的靶點是正常免疫細(xì)胞，目標(biāo)是激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。因此相對上面3點傳統(tǒng)治療中的缺陷，“免疫療法”在理論上有巨大優(yōu)勢：①它不損傷反而增強免疫系統(tǒng)；②免疫系統(tǒng)被激活后理論上可以治療多種癌癥，因此對更多患者會有效；③免疫系統(tǒng)的強大可以抑制癌細(xì)胞進化出抗藥性，降低癌癥復(fù)發(fā)率。

　　2011 年，第一個真正意義上的癌癥免疫藥物易普利姆瑪（Yervoy）上市。但它的上市并沒有在市場上掀起太大波瀾，因為它雖然增加了一些患者的生存時間，但很多患者對它沒有反應(yīng)，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。直到 2013 年，真正讓世界興奮的免疫藥物終于橫空出世！施貴寶的 Opdivo 和默沙東的 Keytruda 先后發(fā)布了令人震驚的臨床效果：在癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移，并且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，這兩個藥物讓 60% 以上的患者腫瘤減小乃至消失了超過 2 年！要知道，這些患者平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標(biāo)都是延長幾個月的生存時間，而現(xiàn)在免疫藥物讓60% 以上的患者活了超過 2 年！

　　這就是第三次革命！

　　目前這兩個明星藥物已經(jīng)在日本和美國批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤和部分肺癌。同時他們還在其他癌癥種類中測試，早期臨床已經(jīng)出現(xiàn)了一些讓人欣喜的結(jié)果，衷心希望它們能盡快用到更多的癌癥患者身上?，F(xiàn)在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇耐度朊庖咧委熝芯?，在更多的人力、物力和政策支持下，我們有理由對找到更多、更好的免疫治療藥物保持樂觀。

　　整個世界都在拭目以待。

本文來源：

　　菠蘿所著圖書《癌癥·真相：醫(yī)生也在讀》，由作者授權(quán)醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道發(fā)布。

　　菠蘿，本名李治中，清華大學(xué)生物系本科，美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士，現(xiàn)擔(dān)任美國諾華制藥癌癥新藥開發(fā)部資深研究員，實驗室負(fù)責(zé)人。愛好科普和公益事業(yè)。著有《癌癥·真相：醫(yī)生也在讀》。