類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是最常見的免疫功能紊亂疾病，常合并干眼癥，也可合并例如周圍潰瘍性角膜炎, 鞏膜炎，角膜溶解等在內(nèi)的損害視力的眼部疾病。RA 患者的眼表損害由免疫介導(dǎo)。干眼癥的患者存在先天性免疫（Toll 樣受體，S100A 和抗原提呈細(xì)胞）缺陷，也涉及細(xì)胞因子，趨化因子，Th 細(xì)胞亞型等，主要是 Th1 細(xì)胞和 Th17 細(xì)胞的共同作用。

干眼癥可發(fā)病于 RA 的任意病程階段，且臨床癥狀較特發(fā)性眼干更加嚴(yán)重。

眼表免疫因子受系統(tǒng)性免疫因素的影響。RA 相關(guān)干眼癥，可通過應(yīng)用環(huán)孢素，局部使用皮質(zhì)醇或他克莫斯（一種免疫抑制劑）、自體血清等系統(tǒng)性免疫抑制劑進(jìn)行治療。金屬蛋白酶抑制劑可治療眼部組織損傷。蛋白療法的應(yīng)用受益于眼部表面免疫因子的研究，包括 T 細(xì)胞亞型、B 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的人群發(fā)病率為 1%，盡管類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是系統(tǒng)性免疫疾病，但現(xiàn)在的研究重點(diǎn)都在其局部關(guān)節(jié)癥狀。本文主要敘述 RA 導(dǎo)致靶器官損傷的致病通路的相似性。還特別研究了在 RA 的疾病進(jìn)程中，眼表免疫病理機(jī)制的變化。

影像學(xué)檢查方法（例如 MRI 和超聲）可直接可視化并精確地掌握眼部的特異性炎癥，同時，也可確定眼部疾病嚴(yán)重程度。淚液中細(xì)胞因子的水平，印跡細(xì)胞學(xué)，自動化結(jié)膜充血分級，免疫細(xì)胞和淋巴管的活體成像等技術(shù)已經(jīng)用于眼表面的免疫學(xué)機(jī)制的研究。

眼表的免疫狀況

眼表的先天免疫和適應(yīng)性免疫防御屏障可阻止病原體和其他免疫物質(zhì)的入侵。然而，免疫系統(tǒng)的過度激活會導(dǎo)致炎癥和自身免疫。在沒有明顯的高眼壓侵害的情況下，眼部需維持一個某種程度上抑制的免疫系統(tǒng)。這一先天免疫通過以下免疫抑制機(jī)制來實(shí)現(xiàn)。

包括抗炎細(xì)胞因子 IL-13，抑制 HLA-DR（CLII）和 CD40 的產(chǎn)生，自噬作用和自體反應(yīng)性抗原的固存均在這一機(jī)制中發(fā)揮作用。正常的角膜中央為缺血狀態(tài)，也有助于抑制先天免疫途徑。S1008A 和 S1009A 蛋白通常表達(dá)于人類角膜和角膜緣的上皮細(xì)胞，在干眼患者的淚液中表達(dá)上調(diào)。但是這些蛋白并不是 RA 和干眼患者的特異性蛋白。

在沒有眼部癥狀的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，中央和外周角膜的抗原提呈細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞的數(shù)目較正常人增加，這說明即使沒有眼部癥狀，RA 患者的免疫系統(tǒng)也處于亢奮狀態(tài)。所以，RA 所引起干眼癥比特發(fā)性干眼癥更嚴(yán)重。

適應(yīng)性免疫反應(yīng)的抑制機(jī)制包括反應(yīng)性 T 細(xì)胞的陰性選擇、抑制結(jié)膜固有層的調(diào)節(jié)性 CD4+T 細(xì)胞和結(jié)膜上皮細(xì)胞中的細(xì)胞毒性 CD8+T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞以及朗格漢斯細(xì)胞等。結(jié)膜深層的成熟巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞維持著淋巴組織相關(guān)的免疫耐受作用。由于眼表對微生物和其他侵害具有至關(guān)重要的作用，局部免疫抑制應(yīng)用最好具有高度針對性?？梢钥紤]干預(yù)已知的疾病介導(dǎo)途徑以治療疾病。

眼部炎癥

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可引起鞏膜外層炎、周邊潰瘍性角膜炎、角膜溶解、結(jié)節(jié)性前鞏膜炎、壞死性鞏膜炎（鞏膜軟化穿孔性）以及結(jié)膜結(jié)節(jié)，較少引起視神經(jīng)炎，前部缺血性視神經(jīng)神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜血管炎。

一項入組 243（44％）例患有鞏膜炎患者的實(shí)驗(yàn)中，有 107 例鞏膜炎患者伴有潛在的全身性疾病。107 例患者中，14％的患者雖有全身癥狀但還是診斷為鞏膜炎，8.4％的患者在隨訪期間發(fā)展成全身性疾病，這說明眼部的并發(fā)癥可協(xié)助診斷全身性疾病。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎便是本項研究中最常見（15.2%）的全身免疫性疾病。

由于處于疾病的早期或及時的跟進(jìn)治療，某些 RA 患者的疾病活動期只持續(xù) 2-5 年。然而，眼部并發(fā)癥與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動持續(xù)時間以及 RA 的病史關(guān)系未知。干眼癥不像鞏膜炎，可以發(fā)生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程中的任意時期。區(qū)分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的不同眼表疾病表征的免疫學(xué)資料有限。因此，我們主要綜述 RA 相關(guān)的干眼和動物模型中免疫介導(dǎo)的眼表炎癥。

臨床證據(jù)

干眼癥是最常見的眼表炎癥。干眼癥是涉及淚液和眼表綜合征的混合性疾病，伴發(fā)眼表炎癥、眼表的潛在損害以及淚液高滲透壓。盡管誘發(fā)疾病的原因不同，但患者的全身免疫因素和內(nèi)分泌狀態(tài)在其中起到了重要的作用。免疫因子在干燥綜合征和非干燥綜合征中起作用。RA 相關(guān)的眼表損傷和視力障礙以及干眼癥往往較特發(fā)性干眼癥更嚴(yán)重。干眼癥由免疫介導(dǎo)，伴發(fā)抗原提呈細(xì)胞（APCs）的失調(diào)及免疫應(yīng)答紊亂。

RA 相關(guān)干眼癥常發(fā)展成繼發(fā)性干燥綜合征，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤以及淚腺腺泡的破壞。干眼的嚴(yán)重程度類似于原發(fā)性干燥綜合征（角膜上皮損傷通過角膜熒光素染色法確定）。此外，RA 患者淚腺的淋巴細(xì)胞浸潤情況與原發(fā)性干燥綜合征的淚腺顯微切片基本無差別。這表明，造成干眼癥的免疫機(jī)制可能與全身性免疫疾病有關(guān)。

入組的 72 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，10％的患者滿足繼發(fā)性干燥綜合征的診斷（有眼干和口干）。高達(dá) 90％的患者存在干眼等不適癥狀。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的角膜（這里提到的角膜是更廣義的，也包括角膜上區(qū)）上皮病變更嚴(yán)重。眼部癥狀可能提示患者存在全身性炎癥的可能性。

采用 2D-DIGE（差異凝膠電泳）的方法分析 RA 相關(guān)干眼癥患者淚液的蛋白組學(xué)，發(fā)現(xiàn)患者淚液中乳轉(zhuǎn)鐵蛋白水平下調(diào)，這與特發(fā)性干眼的表現(xiàn)類似。角膜的潰瘍和溶解是嚴(yán)重的眼表炎癥。分析 13 例 RA 患者角膜結(jié)膜活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)他們的結(jié)膜上皮細(xì)胞 HLA-DR 和 DP 抗原表達(dá)較強(qiáng)。此外，角膜基質(zhì)成纖維細(xì)胞，溶酶體彈性蛋白酶表達(dá)增強(qiáng)。這些彈性蛋白酶可導(dǎo)致的角膜組織的退化，引起角膜溶解。

24 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用強(qiáng)的松（從 1 毫克 / 千克逐漸縮小劑量）、氨甲喋呤（0.3 毫克 / 千克每周）至疾病緩解。在治療前后行眼部以及免疫標(biāo)志物檢查，發(fā)現(xiàn) 12 例繼發(fā)性干燥綜合征的患者，其角膜樹突狀細(xì)胞和淚液的水平 IL1α, IL6, IL8 和 TNF 水平在全身性治療前較高。RA 通過治療緩解后，細(xì)胞因子 IL-1α和 IL-6 的濃度明顯降低。在其余未患繼發(fā)性干燥綜合征的患者中，這些參數(shù)在治療前后未受影響。通過治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，眼部癥狀也可以得到緩解。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，關(guān)節(jié)液和淚液中的 TNF 升高。應(yīng)用英利昔單抗（抗 TNF 單克隆抗體）可治療鞏膜炎和周邊潰瘍性角膜炎。其它類型的抗 TNF 單抗，例如阿達(dá)木單抗、戈利木單抗對此也同樣有效。

此外，RA. 相關(guān)的自身免疫性角膜炎患者淚液中 IL-17 的水平升高。血清中 IL-17 水平在 RA 合并干眼癥的患者和慢性移植物抗宿主的患者中無明顯差異。這說明局部和循環(huán)中的細(xì)胞因子都參與眼表炎癥，有可能通過一個復(fù)雜的聯(lián)級反應(yīng)來使 Th17 細(xì)胞激活。遺憾的是，已知證據(jù)表明，關(guān)節(jié)和眼部的 Th17 細(xì)胞激活通路不盡相同。

盡管視網(wǎng)膜血管炎不是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，但臨床研究表明視網(wǎng)膜血管口徑增大與全身炎癥因子升高相關(guān)。即使患者不伴葡萄膜炎或眼內(nèi)炎癥，視網(wǎng)膜血管口徑也增大且存在 C 反應(yīng)蛋白升高。視網(wǎng)膜靜脈口徑增大與視網(wǎng)膜靜脈狹窄的血清 C- 反應(yīng)蛋白，IL-6 和淀粉樣蛋白 A 水平高相關(guān)。

動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/span>

1. 膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型 （Collagen induced arthritis model，CIA model）

與人類 RA 并發(fā)眼部癥狀最相似的動物模型是小鼠關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 II 型膠原使其發(fā)生自身免疫反應(yīng)關(guān)節(jié)炎。MHC 區(qū)域（相當(dāng)于 HLA 在人類）決定小鼠是否易患 RA。受體小鼠的發(fā)病是由于轉(zhuǎn)入了 CIA 小鼠血清中的抗體，而不是 T 細(xì)胞。

用牛 II 型膠原（乳化完全弗氏佐劑）注射于雄性 DBA/1J 小鼠的尾的基部。21 天后注射 II 型膠原（弗氏不完全佐劑）于小鼠的尾部，背頸部、眼部周圍。小鼠表現(xiàn)出前鞏膜炎癥，其特征是前鞏膜免疫細(xì)胞 (CD4+ 和 CD11b+, 不是 CD11c+) 的浸潤增加以及鞏膜增厚。小鼠角膜中央和后部部分不受影響。前鞏膜中漿細(xì)胞（CD138+），補(bǔ)體 C3 和 IgG 和 IgM 浸潤。在此模型中未涉及淚液的變化。

2. 干燥的干眼模型（Dessication dry eye model）

小鼠的干眼模型通過注射東莨菪堿和在干燥的環(huán)境中用風(fēng)扇吹小鼠來實(shí)現(xiàn)。值得注意的是，可通過予未患暴露在干燥環(huán)境下的裸鼠轉(zhuǎn)移患干眼病小鼠的 CD4+T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)。在該模型中，干燥的環(huán)境促使 T 細(xì)胞分化成 Th 17 細(xì)胞。CD4 + T 細(xì)胞與樹突細(xì)胞和來自小鼠的干眼上皮外植體共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) IL-17A，IL-17F，IL-22，CCL20 水平表達(dá)增加。視黃酸受體相關(guān)孤兒受體γ (RORγ) 也隨著 TH17 表達(dá)的增加而增加。通過樹突細(xì)胞介導(dǎo)，眼表可產(chǎn)生的 Th17 細(xì)胞,。結(jié)膜上皮內(nèi)自然殺傷細(xì)胞能促進(jìn) Th17 分化，并能使上皮屏障喪失。

抗原引發(fā)的免疫應(yīng)答結(jié)果目前是未知的。然而該疾病是由免疫介導(dǎo)的，因?yàn)樗梢酝ㄟ^ CD4 + T 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移而獲得。癥狀可以通過移植未受刺激的小鼠調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞而獲得改善，這表明調(diào)節(jié) T 細(xì)胞缺陷可導(dǎo)致干眼表型的形成。干燥的環(huán)境可促進(jìn) Th1 細(xì)胞的趨化因子和趨化因子受體在在 C57BL / 6 小鼠眼表的表達(dá)。

CCL3（也稱為 MIP-1α），CCL4（也稱為 MIP-1β），CXCL9（也稱為 MIG）和 CXCL10（也稱為 IP-10）在小鼠的角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞表達(dá)均升高。同時，結(jié)膜中 RANTES，CXCL9 和 CXCL10 的水平均增加。編碼 Th2 趨化因子受體 CCR3 的轉(zhuǎn)錄本水平，配體 CCL7（也稱為 MCP3）和趨化因子 -1 的水平也相應(yīng)增加。

實(shí)驗(yàn)組小鼠 T 細(xì)胞 CD69 和 CCR5 表達(dá)高于對照組。干擾膜上皮細(xì)胞程序性死亡的配體 1（PD-L1，純合的 PD-L1 基因敲除小鼠）通過增加趨化因子的配體的表達(dá)和 T 細(xì)胞歸巢到眼表，來增加干眼小鼠的炎癥水平。干燥小鼠模型可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的干眼癥相關(guān)。然而，這些多重免疫紊亂（T h17 細(xì)胞，趨化因子和及其受體）也發(fā)生在人類干眼癥的情況下，它們可能與全身性的免疫的形成有關(guān)。這些免疫改變可能有助于解釋 RA 相關(guān)眼表炎癥更加嚴(yán)重的原因。

3. 自身免疫調(diào)節(jié)基因缺陷模型 (Aire dry eye model)

缺乏自身免疫調(diào)節(jié)基因（Aire）的 Balb/c 小鼠，此模型類似于干燥綜合征等引起的自身免疫性干眼。小鼠在 4 周齡時，它們便患上點(diǎn)狀上皮角膜炎，繼而發(fā)展成絲狀上皮角膜炎，且 CD4+T 細(xì)胞浸潤于小鼠的角膜和眼瞼。在人類干眼癥中，發(fā)現(xiàn)杯狀細(xì)胞的數(shù)目下降，負(fù)責(zé)編碼纖維化以及炎癥（如 SPRR1b, IFN-γ and IL-1β）基因的轉(zhuǎn)錄增加。

這些小鼠的淚腺發(fā)現(xiàn)多灶性 CD4+T 和 CD8+T 細(xì)胞，以及 IgD+B 的淋巴細(xì)胞浸潤。接收 Aire 小鼠 CD4+T 和 CD8+T 細(xì)胞和 IgD+B 細(xì)胞的受體小鼠有淚腺和唾液腺病變，但接收野生淋巴細(xì)胞的受體小鼠并沒有此癥狀。存在自身免疫缺陷的小鼠由于缺乏淋巴細(xì)胞未能誘導(dǎo)干燥綜合征，顯示出本病是 T 細(xì)胞依賴性的。實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步研究證實(shí)：在自身免疫調(diào)節(jié)基因缺陷突變型——TCRα缺陷型由于缺乏 T 細(xì)胞而不能誘導(dǎo)干眼癥。而 Th1 極化的 CD4+T 細(xì)胞對干眼的發(fā)病非常重要。

在 Aire 小鼠中，角膜基質(zhì)，角膜緣和淚腺中存在巨噬細(xì)胞（F4 / 80+）和 T 細(xì)胞浸潤。通過腹膜內(nèi)注射脂體可耗盡巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致淚腺炎并淚液分泌。這表明在 T 細(xì)胞介導(dǎo)的干眼癥中，巨噬細(xì)胞的存在是必不可少的。

眼表免疫與全身性免疫

由于急性時相反應(yīng)蛋白的增加為非特異，不能確定它們是否是引起全身和眼部炎癥的機(jī)制。此外，疾病介質(zhì)（IL-2，IL-6，IL-8，基質(zhì)金屬蛋白酶 [MMP]，一氧化氮，活性氧，TGF-β和 TNF 等）不僅可引起的眼表組織損傷，也可引起關(guān)節(jié)的損傷。

免疫信號的一些關(guān)鍵步驟重（從先天到適應(yīng)性免疫），一些分子如 TLR, IL-1R 在眼表和全身都起作用；而另一部分（例如，TAM 或者 Tyro3，Axl 的和 MER）則未發(fā)現(xiàn)在眼部起作用。在眼表和關(guān)節(jié)中，活化的 T 細(xì)胞可產(chǎn)生 IL-6，IL-12，IFN-γ。下一步的研究應(yīng)注意 Th17 細(xì)胞與 IL17 是否與 RA 相關(guān)干眼癥有關(guān)。應(yīng)透徹研究眼表免疫的各個方面及細(xì)節(jié)，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步的科學(xué)研究打好基礎(chǔ)。

治療方法

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)角膜溶解的患者，全身抗炎治療有效。輕中度干眼癥的患者，潤滑劑、環(huán)孢素等治療有效。干眼癥應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素治療有效。但局部使用皮質(zhì)醇會致眼壓增高和青光眼。若病情嚴(yán)重，可用自體血清或者血漿，向眼表提供必要的抗炎或者免疫抑制蛋白治療。多西環(huán)素可以抑制基質(zhì)金屬酶，也可誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞的凋亡。以周邊潰瘍性角膜炎或鞏膜炎為癥狀的重癥干眼對常規(guī)治療無響應(yīng)，是臨床治療的難題。

由于免疫機(jī)制的相似性，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物可用于治療干眼癥。例如，抗 TNF 單抗—依那西普以及 CD20 的單克隆抗體—利妥昔單抗都對治療干眼有效。盡管利妥昔單抗不是常規(guī)治療干眼的藥物，但在 6 例原發(fā)性干燥綜合征患者中有 3 例應(yīng)用后干眼的癥狀明顯減輕。IL-1 受體的拮抗劑（IL-1Ra）是理想的炎癥抑制劑，已證明可有效治療小鼠干眼癥，并能改善人類眼干癥狀。

Janus 激酶（JAK）抑制劑可抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此 JAK 抑制劑（CP-690550）能安全有效地減輕干眼癥的癥狀。碳水化合物如海藻糖可以抑制 MMP 的活性，對眼表起到保護(hù)作用。局部用藥可以減少藥物對身體的傷害。若干眼癥患者角膜上皮存在病變而導(dǎo)致視力受損，即使不伴發(fā)關(guān)節(jié)病變，這些治療也是必要的。

結(jié)論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎僅侵犯關(guān)節(jié)的觀點(diǎn)是錯誤的。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)干眼癥有許多問題懸而未決。所以關(guān)于干眼癥的研究非常必要。視網(wǎng)膜血管成像技術(shù)為無創(chuàng)性監(jiān)測眼部的亞臨床炎癥提供了可能。干預(yù)一種或多種免疫途徑的特異性分子治療可以達(dá)到降低眼炎癥的效果。局部給藥的方法能加速眼部炎癥的治愈，且減可少全身性的不良反應(yīng)。

科學(xué)研究為治療 RA 相關(guān)眼疾提供了廣闊的前景。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)眼部疾病的治療需要風(fēng)濕科醫(yī)生和眼科醫(yī)生的共同努。