講者簡介：YamamotoK教授，亞太風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)盟（APLAR）候任主席，目前擔(dān)任東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科教主任，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）整合醫(yī)學(xué)中心自身免疫性疾病實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。研究方向包括自身免疫性疾病的基因分析，新發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞特征以及自身免疫性疾病相關(guān)的T細(xì)胞受體基因轉(zhuǎn)錄。

眾所周知，自身免疫性疾病中，異?；钴S的B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生致病性的自身抗體。盡管已知的細(xì)胞如FoxP3⁺Treg細(xì)胞可抑制B細(xì)胞功能，但作用可能較弱。淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3或CD223）的轉(zhuǎn)錄蛋白屬于I型膜蛋白，主要表達(dá)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞。已有文獻(xiàn)報(bào)道，表達(dá)該蛋白的一群T細(xì)胞—CD4⁺CD25^-LAG3⁺Treg細(xì)胞（LAG3⁺Treg）為一種新型的Treg細(xì)胞亞群。早期生長反應(yīng)基因2（Egr-2）的轉(zhuǎn)錄蛋白為一種C2H2-型鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在誘導(dǎo)T細(xì)胞失能方面發(fā)揮必要作用。體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)表明，LAG3⁺Treg細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞功能抑制具有Egr-2依賴性；該細(xì)胞可抑制狼瘡易感小鼠的病理過程，而IL-10并不能完全解釋LAG3⁺Treg細(xì)胞對(duì)于抗體產(chǎn)生的顯著抑制作用。通過微陣列、PCR、ELISA等實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)一步證明LAG3⁺Treg細(xì)胞可產(chǎn)生大量TGF-β3—TGF-β的一種亞型。該細(xì)胞因子可抑制B細(xì)胞受體信號(hào)通路中pSTAT6、pSyk和pNFkB的磷酸化水平，從而有效地抑制B細(xì)胞功能。同時(shí)，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，選擇性抑制TGF-b3可導(dǎo)致LAG3⁺Treg介導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用完全失效。進(jìn)一步研究顯示，TGF-β3和IL-10具有協(xié)同作用，從而抑制自身抗原的特異性應(yīng)答。課題組還研究了TGF-β3及TGF-β1對(duì)MRL/lpr狼瘡易感小鼠的治療作用。結(jié)果表明：TGF-β3可明顯改善脾臟腫大，抑制自身抗體的產(chǎn)生及腎小球腎炎的進(jìn)展。但給予TGF-β1治療卻可導(dǎo)致進(jìn)展性肺纖維化的產(chǎn)生，而TGF-β3對(duì)肺和肝臟幾乎沒有不良反應(yīng)。人體研究方面，人類扁桃體中存在LAG3⁺Treg細(xì)胞，并可產(chǎn)生IL-10及TGF-β3等，具有抑制抗體產(chǎn)生的功能。因此，LAG3⁺Treg細(xì)胞及其產(chǎn)生的TGF-β3有望成為新的治療靶標(biāo)。

（金月波 報(bào)道）