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近日，美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）更新了其2009年的指南。新指南建議，50~59歲人群每日服用小劑量阿司匹林，并持續(xù)至少十年，可減小結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 建議將阿司匹林作為一般風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)腸直腸癌一級(jí)預(yù)防策略，這在大型權(quán)威醫(yī)療組織中尚屬首次。 結(jié)腸直腸癌已成為全球第三常見(jiàn)的非皮膚癌癥，估計(jì)全球每年新發(fā)結(jié)腸直腸癌140萬(wàn)例。大量研究顯示，長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林，可減少結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 阿司匹林防癌證據(jù) 針對(duì)阿司匹林可預(yù)防結(jié)腸直腸癌的依據(jù)，以下是近年來(lái)發(fā)表的一些研究結(jié)果。 2010年 Lancet 研究分析了4項(xiàng)隨機(jī)研究中14033例患者的資料，阿司匹林平均治療時(shí)間為6年。在18.3年隨訪(fǎng)中，391例（2.8%）患者發(fā)生結(jié)腸直腸癌。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著減小（HR:0.76,95%CI:0.60-0.96,P=0.02），結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)也有所減小（HR：0.65,95%CI:0.48-0.88,P=0.005）。但是，服用阿司匹林并不能減小直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.90,95%CI:0.63-1.30, P=0.58），以及直腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.80,95%CI：0.50-1.28, P=0.35）。同時(shí)，服用阿司匹林僅對(duì)近端結(jié)腸癌有效，對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸癌則無(wú)效應(yīng)；而且，服用阿司匹林的獲益，隨時(shí)間增長(zhǎng)而增加。 研究顯示，長(zhǎng)期服用阿司匹林≥75 mg/d，可減少結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于近端結(jié)腸癌效果尤佳。 2013年 Journal of the American Medical Association BRAF激酶是RAF激酶家族的一員，可激活促分裂原活化蛋白激酶通路調(diào)節(jié)器。在結(jié)腸直腸癌患者中，約10%~15%患者會(huì)出現(xiàn)BRAF致癌基因突變。 研究針對(duì)127865人進(jìn)行了3165985人年的隨訪(fǎng)，確認(rèn)結(jié)腸直腸癌1226例。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不服用阿司匹林者相比，常規(guī)服用阿司匹林者的野生型BRAF癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較?。℉R=0.73，95%CI：0.64 - 0.83），校正后的事件發(fā)生率差異（IRD）為8722;9.7/100000人年（95% CI：−12.6 - 8722;6.7）。然而，常規(guī)服用阿司匹林則不能減小BRAF突變型癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR：1.03，95%CI：0.76 -0.38）;校正后IRD為0.7/100000人年（95%CI：−0.3 - 1.7）。 研究顯示，常規(guī)服用阿司匹林可減小BRAF野生型結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于BRAF突變型癌癥則無(wú)此效果，BRAF突變型結(jié)腸腫瘤細(xì)胞可能對(duì)于阿司匹林的作用較不敏感。 2012年 New England Journal Of Medicine 針對(duì)結(jié)腸直腸癌基因型的類(lèi)似研究，還有2012年發(fā)表在New England Journal Of Medicine上的一項(xiàng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，確診結(jié)腸直腸癌后，規(guī)律服用阿司匹林，可令PIK3CA突變型結(jié)腸直腸癌患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，而對(duì)于PIK3CA野生型患者則無(wú)顯著作用。 由此可以看出，長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林可減小結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和（或）死亡風(fēng)險(xiǎn)，但不并能對(duì)所有基因型癌癥有效。 2013年 European Journal of Cancer 觀察性隊(duì)列研究納入2990例結(jié)腸直腸癌患者，進(jìn)行了約13年的隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，1998例（67%）患者死亡，其中1021例（34%）死于結(jié)腸直腸癌。1340例患者在研究期間開(kāi)始應(yīng)用阿司匹林。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，確診結(jié)腸直腸癌后，患者開(kāi)始服用阿司匹林可降低全因死亡率（HR：0.67,95%CI：0.57-0.79, P <0.001）及結(jié)腸直腸癌死亡率。確診時(shí)的年齡越大，癌癥分期越晚，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。同時(shí)，在此類(lèi)患者中，服用阿司匹林者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降也更大。 研究顯示，確診直腸結(jié)腸癌后，開(kāi)始服用阿司匹林，可降低患者的全因死亡率及直腸結(jié)腸癌死亡率。 2015年 Annals of Internal Medicine 對(duì)照研究納入首次確診為結(jié)腸直腸癌的患者10280例，對(duì)照組102800例。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)長(zhǎng)期（≥5年）服用小劑量阿司匹林者，結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減小27% (OR：0.73，95%CI：0.54-0.99)。然而，累計(jì)長(zhǎng)期（持續(xù)或非持續(xù)）服用阿司匹林者的整體OR則接近1。 研究顯示，長(zhǎng)期持續(xù)服用小劑量阿司匹林，可減小結(jié)腸直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 阿司匹林防癌機(jī)制 在結(jié)腸直腸癌患者中，約80%會(huì)出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，顯示EGFR或在結(jié)腸直腸癌發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在結(jié)腸直腸癌發(fā)生早期即出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，而常規(guī)服用阿司匹林可顯著降低EGFR表達(dá)。 研究發(fā)現(xiàn)，COX-2（環(huán)氧化物水解酶同工酶）可提高EGFR在家族多發(fā)性腺瘤患者中的表達(dá)，由此推測(cè)其在腸道腫瘤的發(fā)生中具有重要作用，而COX-2一直被認(rèn)為是阿司匹林作用的直接靶向目標(biāo)。
不同見(jiàn)解 當(dāng)然，目前也有不少組織及個(gè)人暫不支持此建議。如美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）則不建議將阿司匹林作為預(yù)防結(jié)腸直腸癌的手段。反對(duì)者主要認(rèn)為，該項(xiàng)建議缺乏充分的清晰證據(jù)，同時(shí)擔(dān)憂(yōu)這一建議將誤導(dǎo)人們將服用阿司匹林視為唯一的預(yù)防策略。甚至有人指出，該建議對(duì)公共健康帶來(lái)的危害將大于獲益。 而贊同者則認(rèn)為，阿司匹林的防癌作用已得到多年研究的證實(shí)，未來(lái)會(huì)有更多權(quán)威組織推薦阿司匹林用于癌癥的預(yù)防。目前，很多研究都在探索阿司匹林在預(yù)防其他癌癥方面的作用，如肺癌、黑色素瘤和前列腺癌等。
Lancet 英國(guó)外科學(xué)周刊 【注：文中英語(yǔ)部分由揚(yáng)帆翻譯】 |
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