北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。

擅長各種婦科內(nèi)分泌疾病診治，如絕經(jīng)，月經(jīng)病，不育，PCOS，性發(fā)育異常等。

本期課程摘要：

圍絕經(jīng)期綜合征的性激素療法，自問世以來，幾十年間關(guān)于其診療原則一直處于爭議之中，臨床上也從慎用到一度濫用，又從濫用到怕用、不用，一路走來，可謂風(fēng)風(fēng)雨雨、大起大落。幸運的是，近十余年該領(lǐng)域有了很大進(jìn)展。來自北京協(xié)和醫(yī)院的陳蓉教授在《絕經(jīng)激素治療的進(jìn)展和規(guī)范化應(yīng)用》的演講中與大家分享了絕經(jīng)激素治療的進(jìn)展和激素治療規(guī)范化應(yīng)用的問題。

人們所要求的不僅僅是壽命的延長，生命質(zhì)量的提高更是重點。盡管我國大城市女性預(yù)期壽命已經(jīng)接近發(fā)達(dá)國家，但是健康預(yù)期壽命卻相差很遠(yuǎn)。目前我國大城市女性預(yù)期壽命已經(jīng)超過80歲，但健康預(yù)期壽命僅65歲左右，意味著生命中最后的15年以上時間處于疾病困擾的狀態(tài)。提升老年女性健康，迫在眉睫。圍絕經(jīng)期是女性很特殊的一個階段，很多人會經(jīng)歷潮熱出汗、骨關(guān)節(jié)肌肉疼、失眠等癥狀的困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。更為重要的是，圍絕經(jīng)期是很多老年退化性疾病的萌芽階段，比如心血管疾病、骨質(zhì)疏松和腦血管疾病。抓住圍絕經(jīng)期這個關(guān)鍵時機(jī)進(jìn)行干預(yù)，將不僅可以改善婦女癥狀，更可以大大減低老年疾病的發(fā)生，從而起到提升健康預(yù)期壽命的作用。

任何疾病對癥治療只是權(quán)宜之計，最好的治療應(yīng)是對因治療。絕經(jīng)相關(guān)問題的根源在于雌激素缺乏，以雌激素補充為核心的絕經(jīng)激素治療(MHT)正是這樣的對因治療。MHT誕生于上個世紀(jì)40年代，從誕生之初，就因其對更年期癥狀的迅速緩解作用受到廣泛認(rèn)可。但也正因為其良好的效果往往被濫用，歷史上的風(fēng)波多與此有關(guān)。如今應(yīng)如何評價此療法呢？跟據(jù)薈萃分析的結(jié)果，MHT可以顯著降低60歲以下婦女全因死亡率，達(dá)到39%，這是改變生活方式、飲食結(jié)構(gòu)或任何療法都不能達(dá)到的效果。因此選擇在恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)(窗口期)給予合適的藥物進(jìn)行治療，做到天時、地利、人和，MHT療法可以在提升生活質(zhì)量的同時，極大地提升婦女生命質(zhì)量，換成通俗的講法，絕經(jīng)激素治療可以讓人活得好還活得久。

MHT一定要有適應(yīng)證、并且沒有禁忌證才可以應(yīng)用。MHT的適應(yīng)證包括3條：1.絕經(jīng)相關(guān)的全身癥狀，2.泌尿生殖道的萎縮癥狀，3.骨質(zhì)疏松的問題。如果有全身癥狀，則應(yīng)選擇全身作用的藥物；如果僅有局部癥狀，則局部問題局部解決，建議陰道局部使用低劑量雌激素。MHT的禁忌證共計8條，除了妊娠相關(guān)不明原因出血、各種性激素相關(guān)腫瘤，嚴(yán)重肝腎功能障礙外，還需謹(jǐn)記活動性血栓(無論是靜脈血栓和動脈血栓)、乳腺癌均不可以應(yīng)用MHT。另有一些發(fā)病率較低疾病如血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤，也不可以應(yīng)用MHT。

“窗口期”是10年來MHT最大的進(jìn)展之一。60歲以前、絕經(jīng)10年內(nèi)的女性使用MHT的獲益更多、風(fēng)險更低，更安全。但是使用時間需要進(jìn)行評估，只要沒有新的禁忌證出現(xiàn)就可以繼續(xù)應(yīng)用。婦女在絕經(jīng)前可以分泌雌激素來維持血管的健康狀態(tài)，且具有后續(xù)效應(yīng)，所以60歲以前或絕經(jīng)10年以內(nèi)婦女的血管是比較健康的，此時也是應(yīng)用雌激素治療的最恰當(dāng)時機(jī)“窗口期”。

不要千篇一律，追求個體化是關(guān)鍵：不論方案的選擇還是藥物的劑量、期限都應(yīng)該個體化。根據(jù)病人的具體情況分析：1)有子宮：雌激素+孕激素，以保護(hù)子宮內(nèi)膜；無子宮：無需添加孕激素。2)對于只有陰道干澀或者性交不適或者反復(fù)泌尿系感染的局部問題婦女，首選局部低劑量雌激素治療。3)卵巢早衰的婦女，鼓勵用雌激素治療，而且建議全身應(yīng)用，劑量不低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，且用藥時間應(yīng)持續(xù)至正常絕經(jīng)的平均年齡。4)乳腺癌是絕經(jīng)激素治療的禁忌，但是相關(guān)研究顯示，絕經(jīng)激素治療引起乳腺癌風(fēng)險增加的可能性很小，低于每年千分之一，事實上，乳腺癌風(fēng)險有被過分夸大的成分。

規(guī)范診療流程，從接診、處理到隨診的每一步都需要嚴(yán)格要求。

接診：該療法對病史采集的要求較高，要詢問患者的生理年齡、月經(jīng)情況、現(xiàn)在的困擾、絕經(jīng)的主要癥狀，是否患過乳腺癌、內(nèi)膜癌、高血壓、糖尿病、血栓、骨質(zhì)疏松等問題，是否有家族史等等，初步判定該病人的絕經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)結(jié)果選擇后續(xù)治療。

檢查：一般來說常規(guī)體檢即可，但盆腔和乳腺B超一定要做。采集病史后要判斷絕經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)適應(yīng)證及禁忌證以及患者的意愿綜合考慮處理。

用藥：最核心也是困難最多的部分，這需要良好的判斷以及精確給藥方法，避免過度用藥。建議絕經(jīng)后用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合或者用序貫療法，或者用替勃龍；如果病人不想來月經(jīng)可以選擇連續(xù)聯(lián)合或替勃龍，如果病人比較年輕還想來月經(jīng)可以選擇序貫療法。圍絕經(jīng)期相對復(fù)雜，如果只是月經(jīng)亂可單用孕激素調(diào)月經(jīng)，如果除月經(jīng)紊亂還伴有各種癥狀且影響生活，就要采用序貫療法。

用于絕經(jīng)雌激素治療的都是天然雌激素，按照用藥途徑分為口服、經(jīng)皮和經(jīng)陰道。口服雌激素符合大部分人的用藥習(xí)慣，相對簡單容易接受，口服藥物需經(jīng)肝臟的首過效應(yīng)才能被吸收利用，所以口服雌激素的生物利用度較低，但是肝臟的首過效應(yīng)對血脂產(chǎn)生了有益的影響，表現(xiàn)為低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，這是我們希望達(dá)到的，但是可能對出凝血有不利的影響。經(jīng)皮雌激素避免了肝臟首過效應(yīng)，生物利用度比較高，用藥量大大降低，口服雌激素是毫克級的，經(jīng)皮雌激素只需幾十微克。經(jīng)皮雌激素對膽固醇、低密度脂蛋白沒有顯著影響，對糖代謝是有利影響，對高血壓有利，不影響出凝血系統(tǒng)?？偠灾瑢τ谝愿视腿ピ龈叩难惓＃刑悄虿「哐獕?，并且需要應(yīng)用這些雌激素的患者經(jīng)皮給予雌激素更安全。

絕經(jīng)激素治療的核心是雌激素，雌激素在絕經(jīng)激素治療中是絕對的主角，但是對于有子宮的婦女，我們還需要配角孕激素。絕經(jīng)激素治療時應(yīng)用孕激素的目的是對抗雌激素，保護(hù)子宮內(nèi)膜。理想的孕激素可以保護(hù)子宮內(nèi)膜，不影響雌激素的良好作用，無其他不良作用，最好還具有其他益處。孕激素和雌激素不同：天然雌激素活性很高，合成的較少；而孕激素恰恰相反，天然孕激素生物利用度很低，長期以來人們做了很多嘗試，合成了很多孕激素，只是把孕激素的側(cè)鏈做輕微的改變，就有了不同的作用。除保護(hù)子宮內(nèi)膜外，合成孕激素可能還有一些弱的雄激素，或者抗雄、或者雌激素的活性。最近有兩種新型的孕激素，一種是地屈孕酮，一種是屈螺酮，都是比較優(yōu)秀的孕激素。在MHT過程中，另外一個常用的藥物叫替勃龍，替勃龍是單一的化合物(7-甲基異炔諾酮)，該藥口服以后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為具有雌激素、孕激素、雄激素活性的代謝產(chǎn)物，而且更特殊的是不同的產(chǎn)物在不同的組織體現(xiàn)特異性作用。該藥服用非常簡單，每天只需半片-1片。

絕經(jīng)激素治療方案可歸納為單用孕激素、單用雌激素、雌孕激素序貫治療和雌孕激素連續(xù)治療。單用孕激素只限于調(diào)月經(jīng)，更優(yōu)的選擇是天然孕激素，建議不僅每天的劑量要夠，應(yīng)用的時間也要夠，每個月要用夠10-14天才能充分保護(hù)子宮內(nèi)膜；單用雌激素適用于無子宮的女性；雌孕激素一起用涉及序貫(2種藥使用有先后順序)、聯(lián)合(2種藥每天一起用)、連續(xù)(一個月里面每天都用藥)和周期(一個月里面有幾天不用藥)的用法。序貫療法能恢復(fù)月經(jīng)，可以用復(fù)方制劑(克齡蒙和芬嗎通)也可以用單藥配伍，我個人建議序貫治療選擇復(fù)方制劑。最新的國際文獻(xiàn)上建議采用連續(xù)序貫，因為他們認(rèn)為一個月不用藥物的那幾天可能導(dǎo)致一些婦女癥狀的加重，而且認(rèn)為這幾天的停藥是毫無必要的，看不到額外的益處。連續(xù)聯(lián)合可以使用復(fù)方制劑安今益，也可以采用雌、孕激素單方制劑聯(lián)合應(yīng)用。不想來月經(jīng)的絕經(jīng)后婦女也可以應(yīng)用替勃龍，但替勃龍不屬于連續(xù)聯(lián)合方案，因為這是一種單一化合物的藥物。

堅持長期用藥很重要，需要定期隨診。

特別強(qiáng)調(diào)第一年內(nèi)(尤其是前半年內(nèi))的隨診。因為第一個月和第三個月很容易出現(xiàn)非預(yù)期反應(yīng)，癥狀緩解很快，但是很多病人會出現(xiàn)乳房脹痛、陰道出血等情況，需要醫(yī)生來給予患者更多的幫助。隨診半年是一個特殊時期，此時不僅療效好，副反應(yīng)也逐漸消失，病人往往容易停藥，這時需要鼓勵患者堅持治療，特別要明確告訴其治療目的是什么，以利于今后的隨診。每年隨診一次即可，隨診時要重新評估禁忌證及慎用情況，評估風(fēng)險和獲益，并鼓勵病人，鼓勵她們長期堅持治療而獲得的長期獲益。

結(jié)論：激素是把雙刃劍，重點是如何應(yīng)用。采用最佳劑量，選擇適宜的有效途徑及藥物，進(jìn)行有效的個體化治療，可以在最小風(fēng)險的基礎(chǔ)上達(dá)到最大獲益。讓更多的女性享有“有質(zhì)量的生命”是我們每一個婦科醫(yī)生的責(zé)任和使命。