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孟慶義教授，內科學家，著名急危重癥醫(yī)學家，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師，在內科學、心理學、護理學、養(yǎng)生保健及哲學等多個領域均有建樹，被同行譽為“哲學家，百科全書”，尤其在內科疑難病診治方面有頗深造詣。
不明原因發(fā)熱的現(xiàn)代概念，是指以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，經門診和急診等較詳細的病史詢問、體格檢查以及常規(guī)的實驗室檢查仍不能明確診斷的疑難患者，被譽為內科領域疑難病癥的“皇冠”。不明原因發(fā)熱雖然病因十分復雜，但還是有規(guī)律可循的，認識其病因分布規(guī)律，制定出符合臨床思維邏輯的輔助檢查方案，則可迅速抓住事物的本質，找出明確的診斷方向。故不明原因發(fā)熱的診斷，需要醫(yī)生建立最合理的診治思維模式，本文結合臨床實踐經驗，總結不明原因發(fā)熱的診斷步驟，為廣大基層醫(yī)生在臨床工作中提供參考借鑒。發(fā)熱的診斷標準一直存在爭議。在目前許多研究中，體溫監(jiān)測的時點及方法也都未明確提及，如果考慮到以上一些因素，一些學者認為發(fā)熱可以界定為：測量口溫，晨起體溫＞37.2℃，其他時間的隨機體溫＞37 .8℃。常見患者僅主觀感覺體溫升高，但實際上并非真有發(fā)熱，或者患者測量到體溫＞37℃就誤以為是異常。體溫可受代謝率、身體活動、外界氣溫和體質的影響，而晝夜在1.7℃范圍內的波動。因此，午后或傍晚口腔溫度達37.7℃完全可能屬正常。健康人的體溫相對較恒定，其測量以直腸溫度較為準確(36.9～37.9℃)，常被認為是“最佳體溫尺度”；測口溫較方便，比直腸溫度低0.3℃；腋下溫度也較方便，比口溫低0.4℃。正常情況下，體溫清晨低，傍晚高， 日差≤1℃，＞1℃可診斷發(fā)熱。體溫也存在個體差異，多數(shù)人為＜37℃，但老年人代謝率低，體溫低于青年人；幼兒神經系統(tǒng)發(fā)育不完善，調節(jié)力差，波動大；青年女性變化大，妊娠期及月經前期體溫偏高。第2步 區(qū)分急性發(fā)熱、長期發(fā)熱與不明原因發(fā)熱急性發(fā)熱：熱程在1-2周。確有急性發(fā)熱的患者因有癥狀、既往病史、體檢及簡單的輔助檢查結果可作參考，因此，發(fā)熱原因通常很明顯。輔助檢查應包括從血液、其他異常體液或皮損部位取材作培養(yǎng)，全血細胞計數(shù)，尿液分析，胸部X線片。肝功能檢查雖然并非每個患者都要做，但這種檢查的確很有用。許多發(fā)熱是病毒感染引起的，因此，了解目前有無病毒感染在“流行”對診斷有幫助。長期發(fā)熱：病程＞2周，體溫＞38.5℃者。即使患者自己觀察到有長期“發(fā)熱”，但如果發(fā)熱時未見伴有白細胞增多、貧血、疾病急性期反應表現(xiàn)(血沉、纖維蛋白原、C-反應蛋白)，也無癥狀表明機體某個特殊區(qū)域有損傷或異常，那么患有嚴重疾病的可能性就非常之小。有些患者觀察到有長期“發(fā)熱”時，常常為過早斷定自己患病，這種患者必須經過反復觀察證實其是錯誤的，甚至需要心理治療，才能解除疑慮。即使患者所訴“發(fā)熱”確有可能，也應認真收集病史、細心觀察患者和合理使用非損傷性實驗室檢查，以期作出恰當評價。廣義不明原因發(fā)熱的概念是指所有不明原因的發(fā)熱者。但在臨床上還采用其狹義概念， 即不明原因發(fā)熱。其診斷主要是采用Petersdorf 的標準：①發(fā)熱病程≥3周；②體溫多次≥38.3℃；③經1周詳細的檢查仍未明確診斷者。需同時滿足以上3個條件才能診斷。此概念的優(yōu)點主要有：①剔除了可確診的某些病毒感染；②剔除了病因較明確，診斷較容易的短期發(fā)熱；③剔除了短期內可自愈的原因不明的發(fā)熱；④剔除了表現(xiàn)為低熱的功能性發(fā)熱。因此，實際上不明原因發(fā)熱的概念是指真正的、較難診斷的那部分發(fā)熱。根據(jù)相對比較明確的潛在病因，將不明原因發(fā)熱分為4種亞型——經典型、院內型、免疫缺陷型和HIV相關型。實際是指傳統(tǒng)廣義概念的不明原因發(fā)熱，滿足經典型的診斷標準需要至少3次醫(yī)院內病情的評估，3次看門診，或在門診經過1周的檢查而未確診。注意：經典型不明原因發(fā)熱最常見的原因包括感染性疾病、惡性腫瘤性疾病和結締組織和炎性血管疾病。是指住院至少24 h出現(xiàn)發(fā)熱，而入院前無明顯感染跡象的不明原因發(fā)熱，至少3 d未確診可考慮此診斷。注意：此類疾病包括膿毒性血栓性靜脈炎、肺栓塞、艱難梭菌小腸結腸炎和藥物熱等。在鼻胃插管或鼻氣管插管的患者中，鼻竇炎可能也是一個原因。是指中性粒細胞數(shù)≤500/mL患者的反復發(fā)熱，3 d后仍未確診，此類中的大多數(shù)患者發(fā)熱原因是機會性細菌感染，通常會采用廣譜抗生素來覆蓋最可能的致病原。注意：白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染也必須要考慮，少見的有帶狀皰疹和巨細胞病毒等病毒感染。包括HIV感染的門診患者持續(xù)4周的反復發(fā)熱，或住院的HIV感染患者持續(xù)3 d的反復發(fā)熱。盡管急性HIV感染是經典型不明原因發(fā)熱的一個重要原因，但是HIV病毒可導致患者易于發(fā)生機會感染。此類疾病包括鳥分支桿菌感染、卡氏肺孢子蟲肺炎和巨細胞病毒感染等。注意：在HIV感染的患者中，非感染因素引起的不明原因發(fā)熱是少見的，此類疾病包括淋巴瘤、Kaposi's肉瘤和藥物熱，在考慮此類疾病時，患者所處的地理位置是尤其重要的信息。第4步 用特征思維法(縱向思維)尋找不明原因發(fā)熱的診斷線索在不明原因發(fā)熱的臨床診斷中，需要從事物個性來考慮，即所謂“一葉落，知天下秋”。某些臨床表現(xiàn)，可成為明確診斷和縮短診斷時間的關鍵，即筆者曾提出的“縱向思維診斷法”，也稱之為“特征思維診斷法”。縱向思維模式的主要方法是抓住臨床表現(xiàn)、體格檢查和初步實驗室檢查中的某一有意義的特征，直接切入病因正題，展開相關的檢查計劃和治療方案。臨床上有些不明原因發(fā)熱患者具有一些診斷特征或癥候群，臨床醫(yī)師應學會善于抓住這些診斷特征或線索。●某中年男性患者不明原因發(fā)熱月余，偶然查體發(fā)現(xiàn)“睪丸觸痛”，根據(jù)這個重要臨床特征，追問疫區(qū)接觸史，布氏桿菌抗體陽性，診為布氏病。因此，“睪丸觸痛”的不明原因發(fā)熱需除外布氏病。●中年女性高熱1周余，解熱鎮(zhèn)痛藥和氟美松等退熱藥無效，只有氯丙嗪才能退熱，考慮中樞系統(tǒng)病變，磁共振示垂體卒中。因此，一般退熱藥和糖皮質激素治療無效的發(fā)熱，需除外中樞性發(fā)熱，往往需氯丙嗪退熱。●老年女性發(fā)熱半年余，多家大醫(yī)院進行多項檢查均未找到病因，考慮自身免疫性疾病可能性大，建議查血管炎相關抗體，后診斷為巨細胞性動脈炎。因此，老年人結締組織病應首先考慮血管炎性病變。某不明原因發(fā)熱患者會出現(xiàn)頸部淋巴結腫大，既往的經驗已表明，在臨床上能造成淋巴結融合的疾病主要為淋巴瘤、結核和結節(jié)病，按此思路進行下一步的診斷檢查，以明確診斷。 淋巴結腫大可分為：①感染性淋巴結腫大：發(fā)熱伴局部或全身性淋巴結腫大且具壓痛為細菌或病毒感染的特點；結核性淋巴結腫大呈中等硬度，壓痛，但可有自發(fā)痛，淋巴結可成串排列或互相融合，亦可和皮膚粘連。②腫瘤性淋巴結腫大：呈漸進性、持續(xù)性增大，往往無縮小傾向。惡性腫瘤引起的淋巴結腫大，臨床上以轉移癌最為多見。轉移癌淋巴結的特點為質硬，邊緣及表面不規(guī)則。惡性淋巴瘤及白血病淋巴結腫大多為全身性，無痛，堅韌，有橡皮樣彈性感，表面光滑，不對稱。惡性淋巴瘤的淋巴結腫大可互相粘連成團塊狀，并可出現(xiàn)飲酒后淋巴結疼痛或骨痛，為其特征之一。③結締組織病的淋巴結腫大：一般以腋下多見，其次為頸部。腫大淋巴結多無痛，柔軟，從米粒大小至數(shù)厘米不等，其消長與疾病活動相關為其特點。另外，“上感”后合并頸部淋巴結腫痛，要考慮壞死性淋巴結炎。淋巴結病理檢查的要點是注意淋巴結的取材需完整，壞死性淋巴結炎的病理改變與結核感染相近，前者的診斷最好做抗酸染色。正常血液中偶可見到異型淋巴細胞，亦稱Downey細胞或病毒細胞，已知此細胞屬T 淋巴細胞。正常時異型淋巴細胞多＜1%，病毒性肝炎、流行性出血熱、輸血后綜合征(可能是巨細胞病毒感染)時可見增多。該細胞＞5%時對病毒有診斷意義，傳染性單核細胞增多癥時可＞10%， 甚至達20%～30%。異型淋巴細胞亦可見于瘧疾、結核、布氏桿菌病及對氨基水楊酸鈉、苯妥英鈉等藥物的變態(tài)反應。①環(huán)形紅斑是一種在軀干及四肢擴散的環(huán)形皮膚損害，是診斷風濕熱的標準之一。③Epstein-Barr病毒感染及巨細胞病毒感染引起的單核細胞增多癥的皮疹損害一般較輕，但若對這2種病毒感染性疾病給予青霉素或氨芐青霉素類抗生素治療，則有50%～90% 患者的皮膚可出現(xiàn)顯著的斑丘疹損害，這種情況并不意味著對青霉素類抗生素的過敏，而是對病因診斷有提示作用。④地方性斑疹傷寒早期的典型表現(xiàn)為四肢遠側端(包括手掌和足底部)出現(xiàn)壓之不褪色的丘疹，在疾病后期，丘疹向軀干蔓延，時間久長的丘疹可發(fā)展為皮下點狀出血。⑤流行性斑疹傷寒的皮疹首先見于腋下，然后向肢體遠側端擴展，通常不侵犯手掌和足底部。⑥藥物性皮疹不一定有瘙癢感。發(fā)熱者服藥后出現(xiàn)皮疹者，應疑及藥物熱及感染性疾??；若用藥后出現(xiàn)發(fā)熱和皮疹者，藥物熱可能性大。①血小板減少合并腎損害或精神癥狀，外周血出現(xiàn)破碎紅細胞的，要考慮血栓性血小板減少癥。②久治不愈的肺炎患者，需排除阻塞性肺炎(肺部腫瘤)；不明原因的低鈉血癥要考慮腫瘤(尤其是肺癌)所致異位內分泌綜合征。③發(fā)病時月經前的發(fā)熱很快消失應考慮生殖器結核。④短期發(fā)熱患者合并腎臟損害，要除外鉤端螺旋體??；全身疾病合并有腎臟損害，要除外結締組織病。⑤類似膿毒癥患者出現(xiàn)肺水腫，要考慮毛細血管滲漏綜合征。⑥腫瘤患者發(fā)熱的原因常為腫瘤病情惡化(如實體瘤廣泛轉移、淋巴瘤累及內臟等)或感染，感染的病原體常為革蘭陰性桿菌或真菌，且常伴有中性粒細胞減少。⑦不明原因多系統(tǒng)損害或難以解釋的疾病需考慮中毒。⑧容易忽略的隱匿病灶：肝臟、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁竇和乳突的感染；脊椎病變或敗血癥后脊椎旁膿腫；眼底檢查有助于發(fā)現(xiàn)粟粒性結核，肛門指檢有助于前列腺及盆腔膿腫的發(fā)現(xiàn)，故應列為常規(guī)檢查項目。⑨結核菌素試驗的特異性反應對成年人結核病的診斷，陰性結果除外結核的診斷意義大于一般的陽性結果肯定結核的意義。第5步 無診斷線索的經典不明原因發(fā)熱采用概率思維法(橫向思維)臨床上許多不明原因發(fā)熱患者都不具備診斷特征。當遇到這些患者時，臨床醫(yī)師往往一頭霧水，不知從何處下手進行檢查和治療，這時應采用概率思維法，從宏觀上找出診斷方向，以安排進一步的診斷和治療方案。所謂概率法，是一種橫向思維模式，即從臨床一般資料中，根據(jù)不同疾病發(fā)病的概率，找出大的診斷方向。包括：①感染性疾??；②惡性腫瘤；③結締組織??；④其他病類；⑤未診斷。臨床意義最大的是前3類疾病，列出優(yōu)先考慮的、需鑒別診斷的幾類疾病，再展開相應的檢查計劃。例如：1例不明原因發(fā)熱5年的年輕女性，首先考慮結締組織病。因為從發(fā)病概率角度講：①隨著發(fā)熱時間的延長，感染性疾病逐漸減少，腫瘤和結締組織病增加；②時間越長，年齡越小，結締組織病所占比例越大。因此，該患者的診斷方向為結締組織性疾病。對于一個發(fā)熱2個多月的老年患者，從發(fā)病概率的角度看，則首先考慮的疾病是結核等特異性感染疾病、血液系統(tǒng)腫瘤和血管炎性結締組織性疾病。原因：①隨著發(fā)熱時間的延長，一般感染性疾病逐漸減少，腫瘤和結締組織病增加；③老年人結締組織病中巨細胞動脈炎占首位。老年人不明原因發(fā)熱中，隨著熱程的延長，實體瘤的比例減少，血液系統(tǒng)腫瘤增加。因此，采用概率思維法，確定上述3個診斷方向，安排相應的檢查。如果在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)有特征性的信息，例如血液檢查發(fā)現(xiàn)與風濕有關的抗體增高，則轉而采用特征思維法，由原來的橫向思維轉為縱向思維，圍繞風濕類疾病，尤其是血管炎性疾病進行檢查和治療。感染性疾病約占不明原因總數(shù)的38.0%，是其最常見的原因；其次是結締組織和炎性血管性疾病，約占不明原因總數(shù)的1/3；腫瘤性疾病為11.7%；其他疾病為9.3%；另有未確診疾病，約為7.8%。感染性疾病與結締組織和炎性血管性疾病，二者相加，約占不明原因的2/3以上(71.2%)。結締組織和炎性血管性疾病中成人斯蒂爾病所占比例最高，占結締組織和炎性血管性疾病的51.5%。近10年感染性疾病、結締組織病、其他類疾病比例，較前10年升高，而腫瘤性疾病和未診斷診斷疾病比例較10年前降低。隨著發(fā)熱時間的延長，感染性疾病逐漸減少，腫瘤和結締組織病增加。感染性疾病平均熱程為81.3 d，腫瘤為132.5 d，結締組織病為484.9 d。提示：①發(fā)熱＞3個月者，感染性疾病占21%；②時間越長，年齡越大，腫瘤性疾病占比例越大；③時間越長，年齡越小，結締組織病所占比例越大。 ●青年女性的不明原因發(fā)熱，多考慮結締組織病和泌尿系感染。●＜30歲的青年，結締組織病所占比例較高，＞70歲者則少見。●＞50歲者，惡性腫瘤所占比例明顯增高，＜20歲的年輕患者惡性腫瘤所占比率明顯降低。●女性發(fā)病率多于男性的疾病主要有紅斑狼瘡、泌尿系感染、肺外結核等。●男性多于女性的疾病主要有惡性淋巴瘤、肝癌、肺結核等。第1次就診就可以確診的疾病多為感染性疾病(82%)，第2次就診可以確診疾病為部分風濕免疫性疾病(7%)和部分感染性疾病(85%)，而入院1周后可確診的疾病依次為感染(43%)、腫瘤(22%)、風濕(21%)，雜病和未診斷占14%。出院后通過隨訪觀察可確診的疾病多為風濕免疫性疾病(38%)，其次為感染(10%)、腫瘤(10%)，雜病和未診斷占42%。隨著時間的延長，感染性疾病確診比例不斷降低，接近50%的感染性疾病在入院前確診，而其他病因多于入院后確診。
對腫瘤性發(fā)熱可有明顯退熱功能，并可降至正常以下；對結締組織病可略退熱，但不能降至正常；對感染性發(fā)熱多無明顯效果。
反復高熱的患者給予解熱劑時也可引起突然寒戰(zhàn)，這是體溫顯著抑制后肌肉發(fā)生代償性收縮的結果，注意不要和高熱混淆。當考慮感染性疾病時，結核感染約占1/2，普通細菌和病毒感染約占1/3；其他為特殊類病原菌感染。結核菌感染：在感染性疾病中最為多見。不典型的肺結核及肺外結核因病原診斷困難，已成為不明原因發(fā)熱中診斷的難點。統(tǒng)計表明，在198例感染性疾病中，98例結核病種排列順序依次為肺結核29例(1例合并韋格納肉芽腫)；結核性腦膜炎21例；未發(fā)現(xiàn)病灶的結核11例；結核性胸膜炎8例；血行播散性粟粒型肺結核3例；其余分別為結核性腦脊髓膜炎、肝結核、結核性腹膜炎等。普通細菌和病毒感染：統(tǒng)計表明，在感染性疾病中，普通細菌和病毒感染為35.4%；其中有些患者經多種廣譜抗生素治療后，發(fā)熱未緩解，給予口服美滿霉素后好轉；有些患者在加用阿米卡星靜滴后發(fā)熱好轉。其余的病例是經用多種抗生素(包括紅霉素)聯(lián)合應用，或偶用糖皮質激素后而發(fā)熱好轉的，也可能是自動退熱的。臨床上還需注意較特殊的泌尿系感染患者，多無典型尿頻、尿急、尿痛等癥狀，可表現(xiàn)為間歇熱、不規(guī)則長期低熱，且單次尿培養(yǎng)結果常為陰性，往往需停藥后進行＞3次的尿培養(yǎng)才能明確診斷。感染性心內膜炎的診斷，常因臨床表現(xiàn)不典型、血培養(yǎng)陽性率低等原因容易誤診、漏診，需多次行心臟超聲才能發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜贅生物。特殊感染：其他的特殊感染分布依次為傷寒/副傷寒、布氏桿菌感染、肝膿腫、膽管炎、瘧原蟲感染、肺吸蟲、腦囊蟲病、弓形體感染和其他寄生蟲感染。如考慮腫瘤性疾病時，首先考慮血液系統(tǒng)腫瘤，尤其是淋巴瘤最多見，約占腫瘤性疾病的60%。不典型淋巴瘤診斷較困難，需經受累部位活檢或反復骨髓穿刺才可確診，有時需經肝或脾穿刺確診，還須注意一次病理活檢結果中，顯示“反應性增生”可為非特異表現(xiàn)，多次和多部位的病理活檢常有助于診斷，并需要密切觀察患者臨床表現(xiàn)的變化。另外，肺癌誤診為不明原因發(fā)熱的主要原因是合并阻塞性肺炎，因此對于抗感染療效不好的肺炎患者，一定要考慮腫瘤的可能。如考慮結締組織病時，成人斯蒂爾病所占比例最高，約占結締組織和炎性血管性疾病的51.5%，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫、分類未定結締組織病、系統(tǒng)性血管炎、結節(jié)病和大動脈炎。因此，在結締組織和炎性血管性疾病導致的不明原因發(fā)熱中，要首先排除成人斯蒂爾病。在老年人中，巨細胞動脈炎占首位，占所有結締組織病25.5%，結節(jié)性多動脈炎可達17%，混合型結締組織病15%，皮肌炎11%。當考慮其他類疾病時，病因分布較廣泛，順序為克隆氏病(17.4%)、壞死性淋巴結炎(13.0%)、藥物性肝損害(8.7%)、還有過敏性肺炎、周期熱、慢性非特異性淋巴結炎、中樞性發(fā)熱、間腦綜合征、功能性發(fā)熱、藥物熱、骨髓增生異常綜合征、多中心性castleman病、下丘腦綜合征、左下葉支氣管異物性肉芽腫、肺淋巴瘤樣肉芽腫、左膝關節(jié)滑膜軟骨瘤、嗜酸細胞性肺炎、冷凝集素綜合征、支氣管軟斑癥、多發(fā)性骨髓瘤、良性復發(fā)性無菌性腦膜炎。總之，對于不明原因發(fā)熱患者，常用的思維方法有2種，即特征思維法(縱向思維)和概率思維法(橫向思維)，二者往往結合使用。法國哲學家和數(shù)學家帕斯卡曾說過，人只是自然界的一根脆弱的蘆葦，但這是一根會思考的蘆葦。故在不明原因發(fā)熱這類疑難病的診斷中，應用哲學思維指導臨床診斷，培養(yǎng)正確的臨床思維，樹立正確的思維方式，對明確診斷和尋找病因十分重要。
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