中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）2010年5月第4卷第2期

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗菌治療

（一）產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療原則

１．去除產(chǎn)ESBLs細(xì)菌產(chǎn)生的誘因。包括及時(shí)撥出各種侵入性導(dǎo)管、盡量縮短住院時(shí)間、嚴(yán)格抗菌藥物的使用原則等，同時(shí)應(yīng)防止產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)散。

２．產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對各種酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復(fù)合制劑等，也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇氨基糖苷類抗菌藥物、氟喹諾酮類與上述抗菌藥物聯(lián)合治療。具體用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注到如下因素：（１）抗菌藥物臨床應(yīng)用指征及目前關(guān)于藥物的首選與次選的推薦意見；（２）已經(jīng)使用的抗菌藥物的臨床療效及更換藥物后的臨床表現(xiàn)；（３）本院流行細(xì)菌耐藥性的流行情況；（４）減低耐藥性出現(xiàn)的策略；（５）抗菌藥物的價(jià)格。

３．對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌，青霉素類和頭孢菌素均耐藥。即使體外試驗(yàn)對某些青霉素類、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。

４．應(yīng)該注意到，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)３～４ｄ三代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

（二）治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見

１．碳青霉烯類：碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對可能的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護(hù)室的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，均可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南／西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，可用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯類單獨(dú)應(yīng)用，但大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。

２．β內(nèi)酰胺類／β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑：產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于β內(nèi)酰胺類／β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的臨床療效不夠理想，對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類／β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮／舒巴坦和哌拉西林／他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。

應(yīng)該注意，當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量β內(nèi)酰胺酶或同時(shí)伴有外膜蛋白丟失時(shí)，β內(nèi)酰胺類／β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。

３．頭霉素類：體外研究顯示，頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌具有良好的抗菌作用，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的次選藥物，也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。

需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶（Ampc酶），從而出現(xiàn)耐藥。如果細(xì)菌同時(shí)有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對頭霉素類耐藥。

４．第三、四代頭孢菌素：不同型別ESBLs對三代頭孢菌素的水解能力各不相同，體外實(shí)驗(yàn)也可能顯示產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對第三代頭孢菌素敏感，但臨床上使用三代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的療效很差。第四代頭孢菌素對ESBLs的穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，但仍能為ESBLs不同程度的水解，因此，不管體外試驗(yàn)結(jié)果如何，所有的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌均應(yīng)視為對第三、四代頭孢菌素耐藥。

５．其他抗菌藥物：氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度感染（如尿路感染），但產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對喹諾酮類的耐藥性不斷增加，限制了喹諾酮類藥物在產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示，替加環(huán)素對產(chǎn)ESBLs細(xì)菌有較好療效，磷霉素對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌所致的復(fù)雜性或非復(fù)雜性下尿路感染有效率可達(dá)93.8％，呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。

（三）產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案

１．腸桿菌科：產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的研究中，對腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其產(chǎn)ESBLs率也最高。

目前實(shí)驗(yàn)室對培養(yǎng)得到的大腸埃希菌、克雷伯菌常規(guī)做ESBLs檢測。對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌（主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌），應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性，確定抗菌藥物治療方案。

對輕至中度感染患者，首選復(fù)方β內(nèi)酰胺類／β?內(nèi)酰胺酶抑制劑（藥物包括阿莫西林／克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉維酸等）。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療（藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等）。治療效果不佳者，換用碳青霉烯類抗菌藥物（藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南）。

對嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染，以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBLs腸桿菌科感染，可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。

２．銅綠假單胞菌：對產(chǎn)ESBLs銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療，可以選擇復(fù)方β內(nèi)酰胺類／β內(nèi)酰胺酶抑制劑治療（推薦藥物為哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉維酸）、氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物（推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等），或碳青霉烯類抗菌藥物（推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南）。

銅綠假單胞菌感染多為醫(yī)院感染，多重耐藥，產(chǎn)ESBLs并非其主要的耐藥機(jī)制。專家組將對銅綠假單胞菌感染制作獨(dú)立的防治方案。

３．不動(dòng)桿菌屬：對產(chǎn)ESBLs不動(dòng)桿菌屬感染，首選碳青霉烯類抗菌藥物（推薦藥物亞胺培南、美羅培南、帕尼培南），次選氨芐西林／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉維酸。對泛耐藥不動(dòng)桿菌感染的治療，可用多粘菌素。

與銅綠假單胞菌一樣，不動(dòng)桿菌屬感染多為醫(yī)院感染，多重耐藥，產(chǎn)ESBLs并非其主要的耐藥機(jī)制。專家組將對不動(dòng)桿菌屬感染制作獨(dú)立的防治方案。