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報告全文由如下七個部分構(gòu)成：一、項(xiàng)目概況；二、項(xiàng)目假說及解決的關(guān)鍵科學(xué)問題；三、項(xiàng)目研究目標(biāo)、研究內(nèi)容、研究思路及技術(shù)路線；四、項(xiàng)目主要成果；五、項(xiàng)目成果的創(chuàng)新點(diǎn)與先進(jìn)性；六、項(xiàng)目實(shí)施效果；七、項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)。

以下內(nèi)容節(jié)選自報告的第四部分。

1．對藥性內(nèi)涵作出了新的詮釋

通過文獻(xiàn)梳理并結(jié)合現(xiàn)代研究成果，對藥性的科學(xué)內(nèi)涵作出了新的詮釋：藥性是中藥作用于機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)的綜合表達(dá)，取決于中藥物質(zhì)成分及其組合關(guān)系，顯現(xiàn)于特定的機(jī)體狀態(tài)，可概括為本原藥性和效應(yīng)藥性。本原藥性是中藥固有的、取決于種質(zhì)與環(huán)境等的客觀屬性，具有相對靜態(tài)、隱性的特征；效應(yīng)藥性是對中藥作用于機(jī)體產(chǎn)生的效應(yīng)的主觀認(rèn)知，具有動態(tài)、條件顯性的特征。本原藥性是效應(yīng)藥性的基礎(chǔ)，效應(yīng)藥性是本原藥性在特定條件下的表達(dá)。

歷代醫(yī)家對于藥性的認(rèn)識不一，從其內(nèi)涵與外延看，有泛義藥性、廣義藥性、狹義藥性之別；從應(yīng)用角度看，有自然藥性、變異藥性、炮制藥性、調(diào)劑藥性、配伍藥性之異。這與醫(yī)家對藥性概念內(nèi)涵的理解與認(rèn)識角度不同有關(guān)。藥性是中藥臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)和核心，是中藥區(qū)別于其他種類藥物的突出標(biāo)志。各種藥性知識有機(jī)統(tǒng)合，構(gòu)成了內(nèi)涵豐富的藥性理論。中藥藥性理論是源于博物傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)體系，是在特定的歷史文化背景下，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，總結(jié)中藥應(yīng)用實(shí)踐，高度概括形成的理論，存在固有的發(fā)生構(gòu)建模式，強(qiáng)調(diào)整體聯(lián)系，注重綜合效應(yīng)，有其獨(dú)特的認(rèn)知規(guī)律和表征語言，具備突出的民族性、地域性和歷史傳承性。

中藥藥性理論是一個龐大復(fù)雜的知識體系，其中，寒熱藥性理論是中藥藥性理論的核心。中醫(yī)認(rèn)識和治療疾病，均以陰陽為綱。疾病無論多么復(fù)雜，均可以陰陽統(tǒng)之，概括為寒熱二證。在治療上，雖然方法眾多，但必須遵循“寒者熱之、熱者寒之”的基本原則，“療寒以熱藥、療熱以寒藥”。因此，無論中藥藥性屬性多么復(fù)雜，寒熱是其最核心的屬性。故《本草經(jīng)集注》指出：“其（指藥性）甘苦之味可略，有毒無毒易知，惟冷熱須明?！?/span>

2．首次闡明了藥性理論的發(fā)生原理和構(gòu)建模式

研究表明，中藥藥性理論的發(fā)生構(gòu)建存在以下特點(diǎn)：

（1）個藥定性是基于證候-功效-藥性基礎(chǔ)上的分類推理模式；

（2）理論形成是基于無序?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上的總體認(rèn)知模式；

（3）回歸還原于中醫(yī)學(xué)理論體系的過程是基于邏輯貫穿與同一化改造模式。因此，中藥藥性理論的發(fā)生構(gòu)建是群體性的而非個體性的，是同質(zhì)性的而非異質(zhì)性的，是關(guān)聯(lián)性的而非孤立性的。

思維方式、理論基礎(chǔ)和診療實(shí)踐是中醫(yī)學(xué)術(shù)體系構(gòu)建的三大基石。其中，思維方式對理論構(gòu)建模式的形成起著支配作用。中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論構(gòu)建原理的獨(dú)特性，是由中醫(yī)學(xué)思維方式和診療實(shí)踐的獨(dú)特性形成的?；谔烊撕弦坏恼J(rèn)知理念，以陰陽學(xué)說作為說理工具，并貫穿于中醫(yī)生理、病理、診斷、治療等環(huán)節(jié)，始終從宏觀整體角度把握和分析問題，是中藥藥性理論發(fā)生與構(gòu)建的基本原理。

中藥藥性理論的發(fā)生、發(fā)展并不由主觀意愿決定，關(guān)鍵取決于是否經(jīng)得起實(shí)踐檢驗(yàn)。理論的價值，取決于對已有實(shí)踐所能解釋的深度和廣度，以及對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義和可重復(fù)性。理論源于實(shí)踐，由于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總是在不斷地增加和積累，因此，原有的中藥藥性理論總是要被不斷地修正、完善，其所反映的規(guī)律將越來越趨近于本質(zhì)。在中藥藥性理論的歷史演進(jìn)進(jìn)程中，臨床實(shí)踐的能動性最強(qiáng)，最富有活力，是中藥藥性理論發(fā)生、發(fā)展的根本推動因素。

3．基于藥物法象原理，構(gòu)建了植物類中藥性狀-寒熱藥性系統(tǒng)評價與統(tǒng)計(jì)模式識別模型，實(shí)現(xiàn)了依據(jù)性狀對植物類中藥進(jìn)行寒熱藥性識別

法象，即法自然之象。運(yùn)用藥物的外在表象解釋藥物奏效原理，是中醫(yī)認(rèn)識藥性的傳統(tǒng)方法之一。宋代《圣濟(jì)經(jīng)》列藥理篇，強(qiáng)調(diào)“物生而后有象，象后而有滋，本乎地者味自俱，本乎天者氣自彰。”并具體分析了形色氣味法象之理。在實(shí)際運(yùn)用中，藥物的法象包括范圍很廣，舉凡形態(tài)、顏色、質(zhì)地、生境、習(xí)性等，均可作為釋藥依據(jù)。

項(xiàng)目組以《中華本草》為文獻(xiàn)依據(jù)，選取性狀特征描述翔實(shí)、臨床常用且具有代表性的1725種植物藥（寒性藥1067種、熱性藥658種）為研究對象，通過系統(tǒng)文獻(xiàn)研究，對其寒熱屬性進(jìn)行了界定，利用Access建立數(shù)據(jù)庫，分析了寒熱藥性與功效主治、原植物性狀、藥材性狀的關(guān)系。以523個基原性狀為預(yù)測變量、以寒熱藥性為響應(yīng)變量，做偏最小二乘回歸分析（PLS），建立偏最小二乘識別模型。對1725種中藥做識別回代，寒性組和熱性組的識別正確率分別為88.66%、93.62%，整體識別正確率達(dá)到90.55%。在此基礎(chǔ)上，基于訓(xùn)練樣本中1380種植物藥建立偏最小二乘識別模型，對測試樣本中1345種中藥進(jìn)行藥性預(yù)測分析，寒性組與熱性組的識別正確率分別為82.14%、85.91%、整體識別正確率達(dá)到83.77%。根據(jù)對模型交叉驗(yàn)證、外推預(yù)測和模型合理性的比較研究，結(jié)果表明，本模型不僅能夠?qū)崿F(xiàn)藥性的正確識別，還可確定基原性狀與藥性關(guān)系的方向和密切程度，初步實(shí)現(xiàn)了依據(jù)植物類中藥性狀輔助對其寒熱藥性進(jìn)行系統(tǒng)評價和識別。

1．基于不同中藥組群的研究，證實(shí)了寒熱藥性物質(zhì)基礎(chǔ)特征信息及其表達(dá)規(guī)律在一定層次上客觀存在。創(chuàng)建了植物類中藥寒熱藥性-物質(zhì)成分統(tǒng)計(jì)模式識別模型，實(shí)現(xiàn)了基于物質(zhì)成分特征信息的寒熱藥性識別和預(yù)測

遵循宏觀把握與微觀探索相結(jié)合的原則，采用多層次、多手段、多方法、多成分的整體研究方法，針對寒熱藥性植物類中藥組群，分別對初生物質(zhì)、次生物質(zhì)、無機(jī)成分進(jìn)行了分析測定，運(yùn)用UV、IR、NMR、HPLC、HPCE、GC、GC-MS等多元譜學(xué)方法綜合分析了30味寒性、30味熱性植物類中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，全面獲取物質(zhì)成分信息，從全成分角度探討中藥物質(zhì)成分與寒熱藥性的相關(guān)性。

由于各種化學(xué)圖譜的測量原理、數(shù)據(jù)形式不同，且中藥未知成分多，因此，中藥圖譜數(shù)據(jù)呈現(xiàn)高維災(zāi)難、非線性、高度相關(guān)、分布特征不明確等問題。為此，項(xiàng)目組采用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)模式識別技術(shù)，在完成了數(shù)字化信息識別的基礎(chǔ)上，采用窮舉建模策略，首次建立了基于多元譜學(xué)數(shù)據(jù)的中藥寒熱藥性統(tǒng)計(jì)模式識別模型和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)模型，確定了表征和預(yù)測中藥“寒”、“熱”成分（判別系數(shù)）和“寒”、“熱”程度（判別得分）的特征藥性參數(shù)，初步實(shí)現(xiàn)了基于物質(zhì)成分信息的植物類中藥寒熱藥性特征信息（CHMP-markers）的識別，并可利用藥性特征標(biāo)記評估已知藥性藥物的特征和預(yù)測藥物的藥性。

統(tǒng)計(jì)模式識別模型和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)模型的研究結(jié)果表明，表征中藥藥性的“寒”、“熱”物質(zhì)是客觀存在的，但無論“寒”或“熱”藥，其內(nèi)均同時含有“寒”、“熱”物質(zhì)，“寒”、“熱”物質(zhì)在質(zhì)和量上的配比組合關(guān)系是其整體藥性表征和顯現(xiàn)的前提和基礎(chǔ)。某一種物質(zhì)成分或某單一藥效作用均不能表征中藥的整體藥性。

2．揭示了寒熱中藥對寒熱證模型動物影響的效應(yīng)特點(diǎn)和作用規(guī)律，構(gòu)建了基于正常動物和寒熱證模型動物的中藥性-效關(guān)系表征體系

篩選10味寒性、10味熱性植物類中藥，進(jìn)行對正常大鼠的寒熱效應(yīng)研究。應(yīng)用多元方差分析結(jié)合偏最小二乘回歸法（PLS），分析了寒、熱藥性中藥對正常動物影響的效應(yīng)，結(jié)果表明：（1）寒熱中藥對正常動物具有寒熱效應(yīng)，表現(xiàn)為不同的作用特點(diǎn)。熱性中藥可提高趾溫、肝細(xì)胞能荷，ATP酶活力等；寒性中藥可降低趾溫、肝細(xì)胞能荷，ATP酶活力等；寒性中藥與熱性中藥相比較，明顯呈現(xiàn)方向相反的效應(yīng)，亦可表現(xiàn)為對同一指標(biāo)影響程度的差異。（2）同類藥性中藥對寒熱效應(yīng)的影響存在程度差異。如附子與蓽茇、胡椒均為熱性中藥，而附子能明顯提高正常動物的寒熱趨向、自主活動、肛溫等，蓽茇次之，胡椒再次之。（3）同一中藥對正常動物寒熱效應(yīng)的影響具有一定的量效關(guān)系。（4）寒熱中藥對寒熱證模型動物的影響存在規(guī)律性的生物效應(yīng)特征表達(dá)譜系。采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對上述研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析篩選，構(gòu)建了基于正常動物和寒熱證模型動物的中藥性-效關(guān)系表征體系。

3．首次完成了統(tǒng)計(jì)模式識別模型指導(dǎo)下寒熱物質(zhì)特征組群的提取，并對其進(jìn)行了藥效學(xué)驗(yàn)證，證明了寒熱藥性多元譜學(xué)分析方法和統(tǒng)計(jì)模式識別模型的科學(xué)性

選擇附子、黃連的藥性物質(zhì)特征組群，進(jìn)行了對模型動物寒熱效應(yīng)的影響研究。根據(jù)紫外光譜Fisher線性識別計(jì)算得分，附子乙酸乙酯提取部位熱性程度最高，黃連氯仿提取部位寒性程度最高。藥效學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，附子乙酸乙酯提取部位熱性效應(yīng)最好，可明顯改善模型動物虛寒狀態(tài)；黃連氯仿提取部位寒性效應(yīng)最好，對虛熱模型動物代謝亢進(jìn)狀態(tài)改善最明顯,與LDA識別結(jié)果基本一致。證實(shí)了以識別系數(shù)（測量中藥寒熱成分）和識別得分（寒熱程度）為藥性特征參數(shù)建立的LDA識別模型，不僅可以識別中藥“寒”、“熱”物質(zhì)在化學(xué)圖譜上的特征區(qū)域，而且可以預(yù)測中藥的寒熱程度。

采用PLS-DA方法分析了寒、熱性中藥的HPLC指紋數(shù)據(jù)，確定了表征中藥藥性的特征標(biāo)記，提取吳茱萸、黃連寒熱物質(zhì)特征組群，進(jìn)行了寒熱效應(yīng)驗(yàn)證研究。結(jié)果表明，黃連寒熱物質(zhì)特征組群治療實(shí)熱證動物、吳茱萸寒熱物質(zhì)特征組群治療虛寒證動物的結(jié)果與HPLC-DA指紋圖譜分析結(jié)果基本一致，證實(shí)了通過統(tǒng)計(jì)模式識別模型的識別系數(shù)，可以確定表征中藥藥性的特征標(biāo)記，以及表征和測量中藥“寒”、“熱”成分的特征參數(shù)，從而佐證了藥性物質(zhì)特征組群的客觀存在。

基于HPLC法的實(shí)驗(yàn)，以金銀花為例，對不同產(chǎn)地、不同品種、不同采收期藥材對藥性的影響進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，將其測試數(shù)據(jù)代入識別模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明，不同產(chǎn)地、不同品種、不同采收期雖對正品藥材的物質(zhì)成分有不同影響，但對其寒熱藥性屬性無根本影響。

4．系統(tǒng)研究了平性中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和生物效應(yīng)機(jī)制，首次闡釋了平性中藥“體平用偏、雙向適用、條件顯性”的藥性特征，初步揭示了平性中藥藥性本質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵

對10味典型平性中藥所含化合物進(jìn)行了分析，測定了其作用于寒、熱不同血瘀證個體的藥效成分和代謝產(chǎn)物；完成了選定的10味平性中藥和5味寒性、5味熱性對照中藥微量元素的測定；選取傳統(tǒng)藥性記載明確的50味平性中藥和50味對照非平性中藥，每味中藥再選取17種典型分子骨架特征和官能團(tuán)用于表征各種有效成分的結(jié)構(gòu)信息，利用支持向量機(jī)算法，采用交叉驗(yàn)證法進(jìn)行算法評價，首次建立了化學(xué)成分、相關(guān)活性物質(zhì)與平性中藥藥性間的非線性映射模型，初步揭示了平性中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，并建立了可供查詢的平性中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫。

研究了10味平性中藥和5味熱性、5味寒性對照藥對實(shí)驗(yàn)動物微循環(huán)、血流動力學(xué)、血液流變學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析了10味平性活血藥對寒、熱血瘀證模型大鼠cAMP、cGMP、ADP、5-HT、ET1等相關(guān)活性物質(zhì)，以及NO/NOS系統(tǒng)、Ca2 /CaM系統(tǒng)、cAMP-PKA信號通路的影響，證實(shí)了所選平性活血藥在瘀熱互結(jié)證中能夠降低血漿cAMP濃度，抑制PKA蛋白表達(dá)，降低血清Ca2 濃度；在寒凝血瘀證中能夠升高血漿cAMP濃度，增強(qiáng)PKA蛋白表達(dá)，降低活性物質(zhì)ET1的濃度，這些差異可能是其調(diào)節(jié)兩種血瘀證病理狀態(tài)的主要效應(yīng)機(jī)制之一。

上述研究結(jié)果，證實(shí)中藥寒熱藥性中間態(tài)（平正中和態(tài)）的存在，揭示了平性中藥具有“體平用偏、雙向適用、條件顯性”的藥性特征，可在不同的內(nèi)環(huán)境下（寒證或熱證）通過影響相關(guān)信號通路以調(diào)節(jié)機(jī)體平衡。這一結(jié)論對于揭示平性中藥藥性本質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵，解決歷代存在爭議的“平入性與平不入性”學(xué)術(shù)難題，闡釋平性中藥調(diào)治疾病的內(nèi)在機(jī)理，有效指導(dǎo)和提高中醫(yī)應(yīng)用平性中藥的臨床療效，具有重大的學(xué)術(shù)價值和理論意義。

5.以上研究對中藥“一物二氣”說和藥性理論“寒、熱、平”三性說等經(jīng)典藥性理論問題，作出了基于現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)的新詮釋

中藥“一物二氣”說自《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載。元代醫(yī)家王好古指出：“有一藥一氣或二氣者。熱者多寒者少，寒不為之寒；寒者多熱者少，熱不為之熱。或寒熱各半而成溫，或溫多而成熱，或涼多而成寒，不可一途而取也?！保ㄒ浴侗静菝审堋罚┮凰幎辔?，或者通行諸經(jīng)，歷來眾口一詞，從無異議。而一藥可能有二氣，則頗有爭議。以上對寒、熱、平性中藥的相關(guān)研究，揭示了中藥寒熱藥性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，即表征中藥藥性的“寒”“熱”物質(zhì)是客觀存在的，但無論寒性藥或熱性藥，其內(nèi)均同時含有“寒”物質(zhì)和“熱”物質(zhì)，只是“寒”、“熱”物質(zhì)成分種類和數(shù)量的不同組合才顯示出了中藥的整體藥性。

藥性理論“三性說”始見于《唐六典·尚藥奉御》，提出“和藥”時“必辨其五味、三性、七情，然后為和合劑之節(jié)?！辈⒅赋觯骸叭?，謂其寒、溫、平?！薄叭哉f”以寒、溫、平三分藥性的主張，是對“四氣說”的發(fā)展，認(rèn)為平性中藥多無寒溫之偏的思想，也更有積極意義，與用藥實(shí)際吻合。本項(xiàng)目受中醫(yī)“入腹知性”傳統(tǒng)認(rèn)識及“體用理論”的啟發(fā)，首次將中藥藥性劃分為本原藥性及效應(yīng)藥性，提出“平性”是中藥四氣中的一種特殊藥性，具有“體平用偏”的藥性特征。上述平性中藥實(shí)驗(yàn)研究證明：平性中藥是一類獨(dú)立存在的，具有雙向適用、條件顯性藥性特征，可在不同的內(nèi)環(huán)境下（寒證或熱證）通過影響不同的信號通路以調(diào)節(jié)機(jī)體平衡的藥物。寒熱藥性與平性藥藥性本質(zhì)及其內(nèi)涵研究，用現(xiàn)代科學(xué)語言詮釋了藥性理論“三性說”，對于豐富和發(fā)展中藥藥性理論，促進(jìn)中藥學(xué)學(xué)科發(fā)展，具有重要意義。

1．闡明了以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)改變?yōu)榛A(chǔ)的生物學(xué)效應(yīng)與藥物代謝酶活性指標(biāo)的干預(yù)性變化是辛熱散寒類中藥藥性表達(dá)的重要生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制

通過篩選多種虛寒、虛熱狀態(tài)動物模型，建立了虛寒狀態(tài)誘導(dǎo)方案，明確了虛寒狀態(tài)病理特征；同時，以辛熱藥藥性表達(dá)的虛寒模型狀態(tài)為主體，從臨床類比驗(yàn)證、虛熱模型佐證、藥物治療反證多角度進(jìn)行了虛寒狀態(tài)的界定研究；最后形成了虛寒狀態(tài)評價體系，并對虛寒狀態(tài)生物學(xué)實(shí)質(zhì)開展了實(shí)驗(yàn)研究。對藥性表達(dá)與機(jī)體狀態(tài)相關(guān)科學(xué)問題進(jìn)行了深入分析。以機(jī)體狀態(tài)為依托，選取成分明確、性效關(guān)系清楚的附子、仙茅、肉桂作為示例辛熱藥，運(yùn)用生化法、放免法和分子生物學(xué)等相關(guān)技術(shù)，從整體、組織器官、細(xì)胞、分子等層面，切入信號通路網(wǎng)絡(luò)和藥物代謝環(huán)境，考察了虛寒機(jī)體多個系統(tǒng)不同層次的40余項(xiàng)生理生化指標(biāo)，深入分析了G蛋白耦聯(lián)、酶耦聯(lián)受體下游信號通路網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)控的CVP3A及P-gp變化，探討了受試辛熱藥作用于機(jī)體狀態(tài)所表現(xiàn)出的生物學(xué)效應(yīng)，并對其可能的機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步研究，以綜合揭示辛熱藥藥性的生物學(xué)效應(yīng)表達(dá)機(jī)制。結(jié)果表明，在特定機(jī)體狀態(tài)下，辛熱類中藥藥性表達(dá)是以糾正不同機(jī)體狀態(tài)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-物質(zhì)代謝系統(tǒng)病理改變來實(shí)現(xiàn)的，不同狀態(tài)機(jī)體作為辛熱類中藥藥性表達(dá)的生物學(xué)載體，其信號通路網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的藥物代謝環(huán)境改變，是入血成分性-效表達(dá)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)改變?yōu)榛A(chǔ)的生物學(xué)效應(yīng)與藥物代謝酶活性的變化是辛熱類中藥藥性表達(dá)的重要分子生物學(xué)機(jī)制之一。

2．證實(shí)了芳香開竅類中藥具有專屬的“質(zhì)-效-性”關(guān)聯(lián)信息表征譜，其寒熱藥性表征的差異與不同病理狀態(tài)和相應(yīng)生理效應(yīng)指標(biāo)密切相關(guān)

立足于藥性整體（四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉等），認(rèn)為每類藥具有其特殊的藥性整體構(gòu)架，呈現(xiàn)出特定的生物效應(yīng)。其中，藥味是基礎(chǔ)，寒熱藥性是關(guān)鍵，歸經(jīng)是核心，共同表達(dá)特異性的效應(yīng)規(guī)律。以此為指導(dǎo)，選擇麝香、冰片、蘇合香為示例藥，以物質(zhì)基礎(chǔ)-生物效應(yīng)-藥性整體為研究路徑，進(jìn)行芳香開竅藥藥性綜合研究。在芳香開竅類藥物中，寒熱藥性與藥味、歸經(jīng)密切關(guān)聯(lián)。其中，以冰片為例，其能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（鎮(zhèn)靜、催眠），降低正常麻醉大鼠心率和呼吸頻率，降低模型大鼠體溫、心率，呈現(xiàn)“寒涼”效應(yīng)表征，與其他藥物有別。研究結(jié)果表明：芳香開竅藥的藥性整體（“辛-心-浮-溫/寒”），擁有其專屬性的“質(zhì)-效-性”關(guān)聯(lián)信息表征譜；“辛-心-浮”為該類藥藥性整體基礎(chǔ)構(gòu)架；而寒熱藥性表征與病理狀態(tài)有關(guān)，模型動物的體溫、心率、血壓、呼吸等生理效應(yīng)指標(biāo)可以表征寒溫藥性差異。機(jī)體的病理狀態(tài)是影響寒熱藥性表達(dá)的前提條件，也是干預(yù)與其他藥性“離合”的重要因素；寒熱藥性又是干預(yù)病理狀態(tài)某一癥或某種證型的關(guān)鍵藥性。

3．發(fā)現(xiàn)了甘溫歸肝腎經(jīng)、甘涼歸肝腎經(jīng)、辛溫歸肺經(jīng)、辛涼歸肺經(jīng)、甘溫歸肺經(jīng)、甘涼歸肺經(jīng)中藥組群的藥性效應(yīng)存在特征表達(dá)規(guī)律

(1)甘溫歸肝腎經(jīng)中藥（菟絲子、海馬）與甘涼歸肝腎經(jīng)中藥（女貞子、龜甲）：苯甲酸雌二醇致腎陽虛模型研究結(jié)果顯示，這四味中藥因歸經(jīng)、味相同而表現(xiàn)出相近的藥理作用，通過甘溫入肝腎經(jīng)而改善腎陽虛之腰膝酸軟、精神萎靡，調(diào)節(jié)蛋白失調(diào)；但因藥性相反，對體溫、甲狀腺激素水平調(diào)節(jié)作用相反。

(2)甘涼歸肝腎經(jīng)中藥（女貞子、龜甲）與甘溫歸肝腎經(jīng)中藥（菟絲子、海馬）：甲狀腺片 利血平、甲狀腺片2個腎陰虛模型研究結(jié)果顯示，這四味中藥因歸經(jīng)、味相同而表現(xiàn)出相近的藥理作用，如均能在一定程度上改善腎陰虛之性欲失調(diào)；但因藥性相反，在改善肛溫、面溫、甲狀腺激素水平方面呈相反作用。

(3)辛溫歸肺經(jīng)中藥（白芷、豆蔻、紫蘇）與辛涼歸肺經(jīng)中藥（前胡、薄荷、菊花）：復(fù)合因素（煙熏 冰水游泳 服用冰水）致肺陽虛模型研究結(jié)果顯示，這六味中藥歸經(jīng)相同，味辛、作用于肺經(jīng)，均能改善肺陽虛之體征，調(diào)節(jié)肺功能；但因藥性相反，在改善肛溫、背溫方面呈相反作用。

(4)辛涼歸肺經(jīng)中藥（前胡、薄荷、菊花）與辛溫歸肺經(jīng)中藥（白芷、豆蔻、紫蘇）：煙熏 甲狀腺片致肺陰虛模型研究結(jié)果顯示，這六味中藥歸經(jīng)相同，通過辛入肺經(jīng)而改善肺陰虛之體征，調(diào)節(jié)肺功能；但因藥性相反，在改善肛溫、面溫方面呈現(xiàn)相反作用。

(5)甘溫歸肺經(jīng)中藥（桂枝、核桃仁）與甘涼歸肺經(jīng)中藥（南沙參、玉竹、麥冬）：復(fù)合因素（煙熏 冰水游泳 服用冰水）致肺陽虛模型研究結(jié)果顯示，這五味中藥歸經(jīng)相同，通過甘入肺經(jīng)而改善肺陽虛之體征，減少痰量，調(diào)節(jié)肺功能等；但因藥性相反，在改善肛溫、背溫、背部血流量、甲狀腺激素水平等方面呈現(xiàn)相反作用。

(6)甘涼歸肺經(jīng)中藥（南沙參、玉竹、麥冬）與甘溫歸肺經(jīng)中藥（桂枝、核桃仁）：煙熏 灌服甲狀腺片致肺陰虛模型研究結(jié)果顯示，這五味中藥歸經(jīng)相同，通過甘入肺經(jīng)而改善肺陰虛之相關(guān)癥狀；但因藥性相反，在改善肛溫、面溫、面耳部血流量、甲狀腺激素水平方面呈現(xiàn)相反作用。

1．創(chuàng)建了中藥寒熱藥性物質(zhì)成分指紋圖譜測試和數(shù)據(jù)預(yù)處理分析方法

利用一種或幾種已知成分無法表征中藥藥性的整體特征。通過對寒熱藥性的中藥樣本進(jìn)行分析、測定，獲取其盡可能全面的化學(xué)成分信息，進(jìn)而通過數(shù)據(jù)分析和信息挖掘，尋找寒性、熱性中藥化學(xué)信息的共性規(guī)律，建立能反映中藥藥性整體化學(xué)信息的指紋圖譜，是中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)研究的前提。針對中藥寒熱藥性物質(zhì)成分指紋圖譜的特殊性，采用多種方法反復(fù)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，最終建立了一套適宜中藥寒熱藥性物質(zhì)成分指紋圖譜分析的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范（SOP）和化學(xué)圖譜數(shù)據(jù)的預(yù)處理方法。

基本方法包括（以HPLC指紋圖譜為示例）：(1)中藥藥性化學(xué)成分的提取效率優(yōu)化：主要影響因素有粉碎粒度、提取時間、提取溫度、醇濃度、提取溶劑種類、溶劑用量等；(2)中藥藥性化學(xué)成分的指紋圖譜分析技術(shù)優(yōu)化：主要影響因素有DAD檢測器、色譜柱類型，流動相梯度、進(jìn)樣量、柱溫等儀器條件。(3)中藥藥性成分特定檢測波長信息優(yōu)選：基于中藥部分成分已知、大部分成分未知的現(xiàn)實(shí)，首先采用PCA-Fisher’s LDA統(tǒng)計(jì)方法，對61種寒熱藥物紫外光譜指紋圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確定了12個能反映寒熱性中藥化學(xué)信息的特征波長，即210 nm、227 nm、236 nm、242 nm、254 nm、268 nm、292 nm、312 nm、330 nm 、350 nm、375 nm、400 nm，從而使提取到的不同中藥的HPLC指紋圖譜信息使之既有特征性又有全面性。根據(jù)以上確定的HPLC指紋圖譜的12個特征波長，提取61味中藥在不同波長下的CVS特征數(shù)據(jù)，獲取兩大組39528000組數(shù)據(jù)點(diǎn)，為下一步統(tǒng)計(jì)分析奠定基礎(chǔ)。(4)中藥藥性化學(xué)成分植物圖譜信息數(shù)量處理優(yōu)化：數(shù)據(jù)分箱、譜線平滑、基線校正、標(biāo)準(zhǔn)化、譜峰聯(lián)配、提取量化。基于密碼學(xué)原理，以窮舉建模方法中的試驗(yàn)修正法為建模策略，根據(jù)中藥藥性化學(xué)圖譜數(shù)據(jù)特點(diǎn)，對14種可能適宜的模型，采取回代驗(yàn)證、外推預(yù)測和交叉驗(yàn)證等方法對其進(jìn)行綜合評價，在此基礎(chǔ)上，再采取統(tǒng)計(jì)模擬方法進(jìn)一步評價各模型識別中藥寒、熱特征標(biāo)記的能力，成功篩選出中藥藥性特征標(biāo)記識別的適宜統(tǒng)計(jì)模式識別模型（PLS-DA模型）。結(jié)果表明，本方法充分實(shí)現(xiàn)了中藥藥性特征標(biāo)記圖譜數(shù)據(jù)的“可視化”采集與研究，采用此種方法處理相關(guān)化學(xué)圖譜數(shù)據(jù)，可準(zhǔn)確篩選出能夠識別中藥藥性的特征標(biāo)記，統(tǒng)計(jì)模擬與藥效學(xué)驗(yàn)證均表明其具備切實(shí)的可行性。這為其他同類圖譜數(shù)據(jù)處理提供了基本思路，也為分析其他生物樣本圖譜數(shù)據(jù)，進(jìn)而深入研究中醫(yī)復(fù)雜體系的相關(guān)問題提供了方法學(xué)依據(jù)和借鑒。

2．創(chuàng)建了符合中醫(yī)辨證特色的正常、模型動物寒熱效應(yīng)表征體系，完善了寒熱病證動物模型的復(fù)制方法及評價體系

針對以往研究對中醫(yī)證候特征相關(guān)指標(biāo)重視不足的現(xiàn)狀，對實(shí)驗(yàn)動物中醫(yī)寒熱證候進(jìn)行了針對性研究，探索了反映中醫(yī)寒熱特征的客觀指標(biāo)，從體溫、能量代謝、寒熱偏好、活動狀態(tài)等方面，結(jié)合舌象、足趾溫度及色澤，以及神經(jīng)、內(nèi)分泌、細(xì)胞因子、基因表達(dá)等，制定了從整體、器官、組織、細(xì)胞及分子等不同水平反映寒熱效應(yīng)的指標(biāo)體系，建立了符合中醫(yī)辨證特色的大鼠寒熱表征體系。采用偏最小二乘回歸法（PLS）篩選了有重要貢獻(xiàn)度的相應(yīng)指標(biāo)，顯示寒熱趨向、自主活動、肛溫、趾溫、Na -K -ATP酶、丙酮酸等具有較高貢獻(xiàn)度。研制了“大鼠寒熱趨向行為測定儀”、“大鼠冷熱飲偏好測定儀”，并獲國家發(fā)明專利授權(quán)。

依據(jù)中醫(yī)學(xué)對虛寒證、虛熱證的認(rèn)識，參考以往實(shí)驗(yàn)方法，探索運(yùn)用中藥復(fù)方建立寒、熱病證模型，并根據(jù)已經(jīng)成功建立的大鼠寒熱表征體系，完善了寒熱動物模型建立方法，規(guī)范了中藥組方、劑量和給藥時間，保障了實(shí)驗(yàn)動物模型的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。運(yùn)用PLS方法建立了以寒熱趨向、二便、飲水、食量、體溫、體重等為核心指標(biāo)的虛寒證、虛熱證模型綜合評價體系。結(jié)果表明，模型評價回代識別正確率為100%。大便溏稀、趾溫降低、體重降低等為虛寒證模型動物的主要癥狀及體征，大便秘結(jié)、趾溫升高、活動量少等為虛熱證模型動物的主要癥狀及體征，上述研究結(jié)果與中醫(yī)寒、熱兩證的臨床表現(xiàn)相似，為正確評價中藥寒熱藥性奠定了模型基礎(chǔ)。

3．創(chuàng)建了基于動物溫度趨向行為學(xué)和微量量熱技術(shù)的中藥寒熱藥性差異生物熱動力學(xué)表征與評價方法

采用自主研制的冷熱板示差技術(shù)，考察了大黃、黃連、附子、吳茱萸、左金丸等三十余種方藥對動物溫度趨向行為的干預(yù)作用。結(jié)果表明，冷熱板示差法可在整體動物水平、直觀且客觀地區(qū)分不同寒熱藥性中藥的差異；動物經(jīng)中藥干預(yù)后在冷熱板上表現(xiàn)出的溫度趨向性特征，與中藥原有賦性有較高的吻合度；ATP酶活性改變引起的能量代謝變化可能是內(nèi)在機(jī)制之一；機(jī)體對冷熱板的偏好性差異可能是中藥對機(jī)體能量代謝干預(yù)的結(jié)果，也可以認(rèn)為是中藥寒熱藥性的表達(dá)方式。評價指標(biāo)有動物溫度趨向比例、跨溫區(qū)頻數(shù)及活動度、基礎(chǔ)代謝率、耗氧量等。該冷熱板示差技術(shù)已獲國家專利授權(quán)，具有完整的自主知識產(chǎn)權(quán)。在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組在熱力學(xué)思想的指導(dǎo)下，首次將微量量熱技術(shù)應(yīng)用于中藥寒熱藥性研究中，實(shí)時、在線、靈敏地監(jiān)測生物體生命活動中熱量代謝的變化，并形成動態(tài)的熱功率-時間(P-t)曲線即熱譜圖，采用最大熱輸出功率(Pm)、生長速率常數(shù)(K)、熱焙變化(?H)等熱動力學(xué)參數(shù)，可定性、定量地刻畫不同中藥寒熱藥性差異的客觀真實(shí)性。微量量熱法側(cè)重于從組織細(xì)胞和微生物水平刻畫中藥寒熱藥性的細(xì)微差異，并可用于探討寒熱藥性可能的生物機(jī)制，與冷熱板示差法可以相互補(bǔ)充、相互驗(yàn)證。

4．提出并驗(yàn)證了代謝組學(xué)方法和中藥血清藥物化學(xué)相結(jié)合研究中藥性效關(guān)聯(lián)性的新方法

項(xiàng)目組采用中藥血清藥物化學(xué)的研究方法和HPLC-DAD、UPLC-Q/TOF-MS技術(shù)，分別分析表征了黃連、黃芩、黃柏和梔子口服給予大鼠后的血中移行成分，對主要成分利用對照品進(jìn)行了認(rèn)定，并進(jìn)行了血中移行成分的體內(nèi)經(jīng)時變化過程研究和尿液中代謝產(chǎn)物的分析，最終綜合血中移行成分及代謝產(chǎn)物的分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了黃連、黃芩、黃柏、梔子和黃連解毒湯干預(yù)熱證的特征性生物標(biāo)志物，并確定了其代謝標(biāo)志物的代謝途徑及動態(tài)變化規(guī)律；明確了單味中藥黃連、黃芩、黃柏、梔子和黃連解毒湯對熱病證候干預(yù)的異同，闡明了苦寒藥干預(yù)熱病證候的性效關(guān)聯(lián)關(guān)系，初步確定了黃連解毒湯及其各單味藥苦寒藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)。上述研究工作充分表明，代謝組學(xué)技術(shù)可從內(nèi)源性代謝網(wǎng)絡(luò)輪廓角度評價熱病證候模型及苦寒中藥干預(yù)的效應(yīng)變化；中藥血清藥物化學(xué)方法可從體內(nèi)直接作用物質(zhì)角度闡釋藥性的客觀存在，兩者有機(jī)結(jié)合，可用于詮釋中藥性效的關(guān)聯(lián)性。在此基礎(chǔ)上，還探索了利用代謝組學(xué)方法評價熱病證候模型的新模式，初步明晰了熱病證候模型及臨床熱證代謝變化的實(shí)質(zhì)，為中醫(yī)證候研究及模型評價提供了新的技術(shù)方法。

5．基于芯片技術(shù)研究了寒熱藥性中藥對大鼠肝全基因譜表達(dá)的影響

運(yùn)用基因芯片技術(shù)研究了寒熱性中藥對正常大鼠和模型大鼠肝全基因譜表達(dá)的影響，并對差異基因進(jìn)行了功能分類注釋，分析了其作用趨勢、特點(diǎn)及規(guī)律，探討了寒熱藥性中藥對大鼠肝全基因譜表達(dá)的影響。

其中，對正常大鼠肝全基因譜表達(dá)的影響，共分析了21794條基因表達(dá)的改變，并對2578條差異基因進(jìn)行了功能分類注釋。結(jié)果顯示：熱性中藥附子、干姜可調(diào)控代謝相關(guān)基因、氧化還原酶相關(guān)基因等的表達(dá)；寒性中藥大黃、黃連可調(diào)控應(yīng)答刺激、廿碳不飽和脂肪酸衍生物代謝及細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等的表達(dá)，與寒性中藥“清熱瀉火解毒”效應(yīng)密切相關(guān)。以上基因改變可能是寒、熱性中藥發(fā)揮作用的分子機(jī)制之一。對模型動物肝全基因譜表達(dá)的影響研究，共對591條差異基因進(jìn)行了功能分類注釋，結(jié)果顯示：虛寒證模型動物多種刺激應(yīng)答相關(guān)基因下調(diào)，熱性中藥可以上調(diào)模型動物刺激應(yīng)答相關(guān)基因和細(xì)胞色素P450家族相關(guān)基因的表達(dá)，這可能是熱性中藥發(fā)揮作用的分子機(jī)制。虛熱證模型動物刺激應(yīng)答相關(guān)基因下調(diào)，固醇代謝相關(guān)基因上調(diào)，寒性中藥可以上調(diào)刺激應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)，這可能是寒性中藥發(fā)揮作用的分子機(jī)制之一。

6．建成了共享性中藥藥性研究數(shù)據(jù)管理與分析平臺

項(xiàng)目組建立了中醫(yī)藥文獻(xiàn)保障系統(tǒng)、中藥藥性研究數(shù)據(jù)管理與分析平臺，實(shí)現(xiàn)了研究數(shù)據(jù)采集與管理、研究數(shù)據(jù)分析與挖掘、中藥藥性特征標(biāo)記統(tǒng)計(jì)模式識別與整體藥性統(tǒng)計(jì)推斷網(wǎng)絡(luò)模型建立等功能的集成，為項(xiàng)目研究工作的有效開展搭建了一個高效共享研究平臺?；跀?shù)據(jù)平臺開發(fā)集成了中藥藥性數(shù)據(jù)管理與寒熱藥性識別系統(tǒng)。本軟件旨在滿足植物類中藥寒熱藥性識別需要。軟件融統(tǒng)計(jì)分析、模型識別及圖形繪制于一體，具有一致性、簡明性、反饋性、可視性等特點(diǎn)，與MS-OFFICE等常用辦公軟件兼容，全中文界面，操作簡單易行，尤其適用于非統(tǒng)計(jì)專業(yè)研究工作者使用。該軟件基于植物類中藥寒熱藥性研究數(shù)據(jù)庫，依據(jù)多元分析、機(jī)器學(xué)習(xí)和模式識別等統(tǒng)計(jì)分析理論和方法，編制了PLS-DA、Logistic-DA、PCA-LDA等多個藥性判別模塊，可有效完成基于經(jīng)驗(yàn)要素、性狀要素、成分要素、功效要素等中藥寒熱藥性信息的統(tǒng)計(jì)分析，并據(jù)此構(gòu)建形成植物類中藥寒熱藥性判別模型，從而實(shí)現(xiàn)對植物類中藥寒熱藥性的快速分析識別。

1．論著與專利

項(xiàng)目組成員共發(fā)表論文397篇，其中國內(nèi)核心期刊301篇，國際期刊67篇， SCI收錄50篇、EI收錄13篇；申請專利13項(xiàng)，已授權(quán)7項(xiàng)；申請軟件系統(tǒng)著作權(quán)登記2項(xiàng)；出版學(xué)術(shù)著作2部。

2．人才培養(yǎng)情況

通過各項(xiàng)研究工作的深入展開與合作交流，造就了一大批醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人才，并影響、帶動和培養(yǎng)了一批跨領(lǐng)域、跨學(xué)科、跨專業(yè)，有志于藥性理論研究的非醫(yī)學(xué)專業(yè)人才，在學(xué)科交叉滲透方面和人才隊(duì)伍建設(shè)方面，均取得顯著成效。截至目前，通過項(xiàng)目研究，已培養(yǎng)畢業(yè)博士研究生49人，碩士研究生182人； 出站博士后8人，一批青年學(xué)者成為項(xiàng)目研究的生力軍。

通過本項(xiàng)目的研究，培養(yǎng)了多支知識結(jié)構(gòu)合理、年齡結(jié)構(gòu)優(yōu)化、學(xué)科結(jié)構(gòu)交叉優(yōu)勢明顯的優(yōu)秀科研隊(duì)伍。在159名項(xiàng)目參與者中，有正高職稱專業(yè)人員64名，副高職稱專業(yè)人員45名。在課題實(shí)施過程中，有2人入選山東省“泰山學(xué)者”特聘教授計(jì)劃，1人入選黑龍江省“龍江學(xué)者”特聘教授計(jì)劃，4 人獲國務(wù)院政府特殊津貼，5人為國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科學(xué)科帶頭人，1 人入選全國優(yōu)秀教師，13人次入選省級有突出貢獻(xiàn)專家、學(xué)科帶頭人。

3．基地建設(shè)情況

依托項(xiàng)目研究工作，強(qiáng)力帶動了各課題承擔(dān)單位各級各類重點(diǎn)學(xué)科、實(shí)驗(yàn)室、工程中心建設(shè)工作。截至目前，依托本項(xiàng)目共獲批科技部中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)基地中藥藥效評價中心1個，國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科3個，省級重點(diǎn)學(xué)科4個，省級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室6個。

4．國際交流

項(xiàng)目成員共參加國際學(xué)術(shù)會議作特邀學(xué)術(shù)報告26人次，一般國際會議交流21次，國內(nèi)特邀報告53人次。

5．?dāng)?shù)據(jù)共享情況

項(xiàng)目所有試驗(yàn)藥材的原始信息均按Access數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化記錄，所有基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)均建立了相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，并與其他數(shù)據(jù)保持格式上的兼容，建立起了完整高效的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)共享平臺，實(shí)現(xiàn)了項(xiàng)目、課題、行業(yè)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)的共享。項(xiàng)目研究所形成的文獻(xiàn)信息資源、數(shù)據(jù)庫等，通過出版專著、發(fā)表論文、開放服務(wù)等形式，實(shí)現(xiàn)了全社會數(shù)據(jù)共享。