來源：國(guó)際糖尿病

李焱 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

一、T2DM合并CKD 1~2期患者：早期降糖，逆轉(zhuǎn)腎病

　　1. 早期降糖有助于延緩或逆轉(zhuǎn)CKD

　　CKD處于1~2期時(shí)，腎功能下降較緩慢，此時(shí)腎臟病變?nèi)钥赡?；但由于臨床癥狀不明顯而易被忽視，因此國(guó)內(nèi)外指南均建議應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T2DM患者的腎功能。應(yīng)盡早開始綜合治療，包括控糖、降壓、調(diào)脂及生活方式改變等，其中控糖為重要組成部分。

　　2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南指出，早期治療可逆轉(zhuǎn)部分CKD[3]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，嚴(yán)格血糖控制可明顯減少糖尿病患者腎臟病的發(fā)生并延緩其進(jìn)展。Kumamoto[4]和UKPDS[5]結(jié)果顯示，嚴(yán)格血糖控制分別使T2DM患者腎臟病惡化風(fēng)險(xiǎn)降低70%、蛋白尿減少34%。糖尿病腎病早期經(jīng)積極治療后部分患者可逆轉(zhuǎn)，早期有效降糖治療至關(guān)重要。

　　2. 瑞格列奈無論單藥或與二甲雙胍聯(lián)用，均可獲得顯著控糖效果

　　國(guó)內(nèi)外指南對(duì)CKD 1~2期患者的口服降糖藥選擇并無限制，原則上二甲雙胍為T2DM控制血糖的一線用藥，二甲雙胍禁忌或不耐受者可考慮胰島素促泌劑或α-糖苷酶抑制劑，二甲雙胍單藥治療不達(dá)標(biāo)者應(yīng)聯(lián)合用藥。

　　大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈無論單藥還是與二甲雙胍聯(lián)用，均可有效降低血糖且安全性良好。薈萃分析表明，瑞格列奈與二甲雙胍、磺脲類藥物降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的作用相當(dāng)，優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑和那格列奈[6]。寧光教授等人的研究顯示，中國(guó)新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單藥即可很好地控制血糖，聯(lián)合二甲雙胍則效果進(jìn)一步加強(qiáng)，HbA1c達(dá)標(biāo)率（<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生[7]。REPAMET研究顯示，二甲雙胍單藥治療失敗時(shí)聯(lián)合瑞格列奈顯著提高達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤7%的達(dá)標(biāo)率，聯(lián)合治療組38%，單純二甲雙胍組8%）且不增加低血糖發(fā)生率（聯(lián)合治療組6%，單純二甲雙胍組5%）[8]。綜上所述，瑞格列奈是T2DM合并CKD 1~2期患者的合理降糖選擇。

二、T2DM合并CKD 3~5期患者：遵循指南，安全為主，合理選擇口服降糖藥

　　1. 隨CKD進(jìn)展，口服降糖藥選擇不斷受限

　　CKD處于3~5期時(shí)，eGFR明顯下降[<60 ml/（min·1.73 m2）]，大多數(shù)口服降糖藥藥代動(dòng)力學(xué)可能發(fā)生改變，容易出現(xiàn)藥物蓄積從而顯著增加副作用。隨CKD病程延長(zhǎng)，患者年齡增加，更易發(fā)生低血糖，70歲以上老年T2DM合并CKD 3~5期患者中，磺脲類藥物引起的低血糖發(fā)生率>60%[9]。美國(guó)第四次國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，隨CKD分期增加，T2DM合并CKD患者降糖藥物選擇不斷受限，病情控制難度增加[10]。

　　2. 指南推薦：CKD 3~5期，絕大多數(shù)口服降糖藥需減量慎用或禁用，唯瑞格列奈全程適用

　　對(duì)各類口服降糖藥在不同CKD分期的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外多個(gè)學(xué)術(shù)組織提出了相應(yīng)的用藥指導(dǎo)意見，2013年中國(guó)發(fā)布了《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥應(yīng)用原則專家共識(shí)》。從圖1可看到，CKD 3~5期，絕大多數(shù)口服降糖藥需減量慎用或禁用，如：二甲雙胍在CKD 3a期減量，3b~5期禁用；格列本脲在CKD 3~5期禁用，格列美脲在CKD 3a期減量，3b~5期禁用；阿卡波糖和伏格列波糖在CKD 3期無需調(diào)整劑量，4~5期禁用。瑞格列奈可在CKD全程使用，且均無需調(diào)整劑量[2]。

圖1. 不同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽

　　2012年瑞士?jī)?nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)指南[12]和2013年加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南[13]均推薦瑞格列奈用于CKD 1~5期患者。因此，瑞格列奈是目前國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)推薦用于CKD全程且無需調(diào)整劑量的口服降糖藥。

　　美國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，合并CKD（尤其是3~5期）的T2DM患者遵循指南使用降糖藥，可獲得更好的臨床效益：低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，血糖控制達(dá)標(biāo)率升高，入院率低[14]。這提示，CKD 3~5期患者嚴(yán)格遵循指南建議用藥可實(shí)現(xiàn)更為安全的控糖。

　　3. 實(shí)際臨床：瑞格列奈是T2DM合并CKD 3~5期患者的常用口服降糖藥

　　2014年意大利一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了1686例門診T2DM合并CKD患者的口服降糖藥使用情況，發(fā)現(xiàn)瑞格列奈是CKD 1~5期患者臨床常用的選擇，尤其從3b期開始成為最主要選擇[15]。2012年西班牙一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了304例T2DM合并CKD老年人群口服降糖藥處方情況，結(jié)果顯示在CKD 3b期和4期，醫(yī)生最常選擇的降糖藥物均為瑞格列奈，在3a期醫(yī)生最常選擇二甲雙胍，其次為瑞格列奈[16]。在CKD 5期，瑞格列奈是指南明確推薦的唯一口服降糖藥。

三、瑞格列奈CKD全程優(yōu)勢(shì)：獨(dú)特藥代，確保安全

　　1. 瑞格列奈在體內(nèi)無蓄積，血藥濃度不受腎功能影響

　　藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，瑞格列奈主要由肝臟代謝和排泄，經(jīng)腎臟代謝比例很少，僅不足8%，且代謝產(chǎn)物無降糖活性，其血藥濃度基本不受腎功能影響。Marbury等研究發(fā)現(xiàn)，腎功能正常、輕/中度及重度CKD患者連續(xù)7天服用瑞格列奈后，無論各組治療前后相比，還是各組間相比，血藥濃度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了瑞格列奈在不同階段CKD患者體內(nèi)均無蓄積[17]。

　　2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)

　　瑞格列奈主要通過刺激早相胰島素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，其低血糖風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。Hasslacher等多中心研究結(jié)果顯示，使用其他降糖藥的導(dǎo)入期，低血糖發(fā)生率隨腎功能減退而呈上升趨勢(shì)；瑞格列奈替換原有降糖治療后，不同程度腎功能不全亞組低血糖發(fā)生率均低于2%，且低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關(guān)（圖2）[18]。

圖2. 瑞格列奈不增加CKD患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)

　　3. 瑞格列奈用于T2DM合并CKD全程用法用量

　　對(duì)T2DM合并CKD患者，瑞格列奈可用于CKD全程，劑量推薦如下：CKD 1~5期，瑞格列奈劑量無需調(diào)整；若起始用藥，推薦從0.5 mg/餐前開始使用，最大劑量為4 mg/餐前。

四、結(jié)語

　　瑞格列奈在T2DM合并CKD患者的降糖治療中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)：不同程度的CKD階段均可使用。CKD早期，無論單藥還是與二甲雙胍聯(lián)用均可高效控糖，有助于延緩或逆轉(zhuǎn)腎病進(jìn)展；CKD中晚期，瑞格列奈是多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)推薦可全程應(yīng)用且無需調(diào)整劑量的口服降糖藥，在安全、有效控制T2DM的臨床實(shí)踐中占有重要地位。

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