放射沙龍——數(shù)萬放射科醫(yī)生都在關(guān)注的微信平臺，回復(fù)日期（工作日哦）如140411，即可收聽當日的資訊，回復(fù)“會議”即可查詢當月份放射學(xué)術(shù)會議預(yù)告?；貜?fù)“01”、“02”、“03”、“04”、“05”即可查詢放射沙龍熱文榜單。由于水平有限，放射沙龍所有學(xué)習(xí)資料如有不當之處，歡迎指正。

滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome, ODS)是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis, CPM)和腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis, EPM)，其發(fā)病率不詳，具體機制還不十分明確。1976年Tomlinson首次提出治療慢性嚴重低鈉血癥時，快速糾正血鈉水平可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥ODS1。此后，又有證據(jù)表明，長期酗酒、營養(yǎng)不良、長期使用利尿劑、肝功能衰竭、燒傷等也可能成為ODS危險因素。本文將介紹神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥相關(guān)的ODS，綜述發(fā)病機制及臨床診療的相關(guān)進展。

1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病與低鈉血癥

神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的水鹽代謝紊亂問題中，低鈉血癥較常見。中樞性低鈉血癥主要與神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)?。òB腦損傷、顱內(nèi)炎癥、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤等）、神經(jīng)外科手術(shù)、服用嗜神經(jīng)藥物相關(guān)?？梢员憩F(xiàn)為腦性耗鹽綜合征（cerebral salt wasting syndrome, CSWS）和抗利尿激素分泌不當綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH）2。CSWS主因腦功能失常導(dǎo)致腎功能改變，鈉鹽由尿液丟失。SIADH則主因抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的過度分泌導(dǎo)致。

各種因素引起下丘腦-垂體系統(tǒng)功能紊亂時，出現(xiàn)的低鈉血癥與ODS發(fā)生關(guān)系密切。最為常見的是蝶鞍區(qū)腫瘤。Tsutsumi 3和Srimanee等4分別報道過蝶鞍區(qū)顱咽管瘤及垂體促性腺瘤相關(guān)的低鈉血癥所致ODS，指出垂體激素的變化導(dǎo)致低鈉糾正過程中血鈉水平不可控性，更容易出現(xiàn)ODS。

2 低鈉血癥相關(guān)的ODS臨床表現(xiàn)與診斷

低鈉血癥相關(guān)ODS發(fā)生過程中，第一時相是低鈉導(dǎo)致的腦病表現(xiàn)，隨后，在快速糾正鈉水平至正常時得到緩解，但一段時間后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀將進一步惡化，此即進入第二時相，預(yù)示著ODS的開始。ODS的臨床表現(xiàn)譜很廣泛，可以沒有任何臨床癥狀，也可以在典型綜合癥表現(xiàn)（假性延髓麻痹和痙攣性癱瘓）之余出現(xiàn)一過性腦病、失語、行為改變、麻木和昏迷。CPM表現(xiàn)包括構(gòu)音不良和吞咽困難（繼發(fā)于皮質(zhì)延髓束受損）；如果病變累及到腦橋背側(cè)部，將出現(xiàn)瞳孔和眼球運動異常。另外，患者可有意識障礙，嚴重的可以表現(xiàn)為“閉鎖綜合癥”。EPM主要對稱地累及下丘腦、新紋狀體等區(qū)域。如果EPM的表現(xiàn)疊加到CPM吞咽困難（繼發(fā)于皮質(zhì)延髓束受損），起初遲緩型輕癱（皮質(zhì)脊髓束受損）將逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榀d攣性（腦橋基底部受損）之上，那么診斷將變得非常困難，臨床上患者可以表現(xiàn)為精神行為的改變和運動異常。

ODS的診斷有賴于臨床表現(xiàn)與影像學(xué)證據(jù)。臨床上，不論低鈉血癥的原因和具體的治療方法是什么，只要存在迅速的血鈉上升（≥10mEq/L/d），就可能導(dǎo)致髓鞘溶解。尤其是慢性低鈉血癥（超過48h）的糾正中，應(yīng)更加注意ODS的可能5。

當出現(xiàn)前文所述的臨床表現(xiàn)時，首選MRI檢查，CPM的MRI特點為T1相低信號，T2相高信號。Moreno等對13名臨床診斷為ODS的患者進行MRI研究：雖然臨床表現(xiàn)輕重不一，基礎(chǔ)病差別懸殊，但所有患者的T2相和FLAIR相腦干均出現(xiàn)了典型ODS的影像表現(xiàn)6。彌散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging , DWI）可以檢測到T2相上檢測不到的病變，曾有病例匯報顯示，某癱瘓病人發(fā)病24h內(nèi)DWI顯像發(fā)生改變，而在這段時間常規(guī)MRI是檢測不出明顯變化的5。

值得注意的是，從發(fā)病到MRI出現(xiàn)影像學(xué)變化有時間延遲的現(xiàn)象。一般發(fā)病10-14天后MRI可能出現(xiàn)較前更有意義的變化。但是由于CPM的MRI表現(xiàn)非常特異，以至于很多人習(xí)慣于根據(jù)MRI即得出診斷，容易在早期漏診此類患者，目前文獻報道的診斷標準尚沒有提及病理學(xué)證據(jù)。盡管如此，MRI不能提供關(guān)于預(yù)后的信息，也不能通過病變的范圍和時程來預(yù)測疾病結(jié)局7。并且，許多臨床病例表明：MRI影像學(xué)的病變范圍與臨床神經(jīng)功能損害程度或者病程本身也沒有必然聯(lián)系6,8。

3 ODS的病理生理機制

關(guān)于低鈉血癥糾鈉過快導(dǎo)致ODS的確切發(fā)生機制眾說紛紜，其中比較有代表性是凋亡假說。該假說認為代謝壓力導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細胞凋亡是ODS發(fā)生的最根本原因9。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞作為ODS的敏感細胞，在調(diào)節(jié)細胞外滲透壓和電解質(zhì)平衡方面作用顯著。低鈉時大腦間質(zhì)處于低滲狀態(tài)，膠質(zhì)細胞通過水通道將水轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞腫脹。為了避免進一步細胞腫脹，細胞將把滲透活性物質(zhì)轉(zhuǎn)出胞外以降低胞漿的滲透壓，從而限制水的累積。一旦血清鈉升高，正常細胞外滲透壓恢復(fù)，水將從缺離子以及低滲狀態(tài)的細胞轉(zhuǎn)運出去間質(zhì)內(nèi)，這將導(dǎo)致細胞相對脫水。細胞為了減少自身皺縮，又必須啟動維持胞內(nèi)滲透壓的途徑，此時膠質(zhì)細胞為了調(diào)整胞內(nèi)電解質(zhì)水平，必須活化Na+-K+-ATP泵（NKAT）來轉(zhuǎn)運離子，因此帶來代謝壓力，而膠質(zhì)細胞的代謝特點和結(jié)構(gòu)決定其對能量耗竭非常敏感，最終通過谷氨酸毒性代謝途徑激活細胞凋亡。

事實上，ODS中CPM更加常見，髓鞘溶解容易發(fā)生在腦橋與其解剖生理結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在腦橋內(nèi)，軸突和神經(jīng)膠質(zhì)細胞格狀聚集，形成緊密的線性結(jié)構(gòu)，限制了空間的靈活性以及細胞體積的增大。因此，在低鈉時這些細胞只能丟失更多的離子而不是增大容積來維持細胞穩(wěn)定性，這樣一來，低鈉時它們更容易破壞。同時，這種格狀聚集限制了糖的儲存和轉(zhuǎn)運，又由于腦橋由基底動脈穿支血管供血，供應(yīng)腦橋中部的血管很細，壓力低，因此本身灌注相對較差。這種灌注上的劣勢在代謝降低時便突現(xiàn)出來9。

證據(jù)表明，ODS病程中膠質(zhì)細胞的聚集現(xiàn)象尤為重要。Takefuji10研究了發(fā)生髓鞘溶解部位的小膠質(zhì)細胞聚集情況及其所釋放的細胞因子。給大鼠輸注dDAVP輔以液體飲食建立低鈉模型。7天后，迅速注射高張鹽水以糾正血清鈉水平。這些大鼠逐漸出現(xiàn)嚴重運動障礙，并發(fā)現(xiàn)它們的中腦及大腦皮層出現(xiàn)了顯著的脫髓鞘變化。同時，在脫髓鞘區(qū)域觀察到大量小膠質(zhì)細胞聚集，并表達腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）-α、干擾素（interferon，IFN）-γ和誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等促炎因子。實驗組對這些低鈉血癥迅速糾正的大鼠以洛伐它?。╨ovastain，洛伐它丁可抑制小膠質(zhì)細胞聚集，減少脫髓鞘部位表達TNF-α）處理，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)機能損害的狀況和脫髓鞘程度都顯著改善。這提示洛伐它丁可能具有抑制脫髓鞘的作用。Lwama 11對快速補鈉致ODS的大鼠模型進行早晚期觀察，發(fā)現(xiàn)脫髓鞘部位的小膠質(zhì)細胞數(shù)目隨時間逐漸增長，早期就可以表達TNF-α、白介素（interleukin ，IL）-1β、IL-6，以及MMP2、9、12。后期小膠質(zhì)細胞同時可以表達神經(jīng)營養(yǎng)因子并吞噬脫髓鞘產(chǎn)物。星形膠質(zhì)細胞數(shù)目在脫髓鞘部位隨時間延長而增加，并延伸足突，后期表達神經(jīng)生長因子和神經(jīng)膠質(zhì)細胞系相關(guān)營養(yǎng)因子。因此，小膠質(zhì)細胞在ODS中隨病程進展由初期破壞作用逐漸轉(zhuǎn)化為保護作用，星狀膠質(zhì)細胞則在后期起保護作用。在迅速糾正血鈉早期，小膠質(zhì)細胞出現(xiàn)的過量促炎反應(yīng)可能作為ODS治療的靶環(huán)節(jié)。

4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致低鈉血癥發(fā)生ODS的治療與預(yù)防

4.1 ODS的治療

處理ODS有些關(guān)鍵原則，要及時識別危險因素，如酒精攝入過量、營養(yǎng)缺乏致體重明顯下降等，當然，更要注意糾正血鈉速度不宜過快。

近期有實驗表明，CPM開始出現(xiàn)髓鞘溶解相關(guān)癥狀時，使用抗利尿激素治療可以改善病情12。如果發(fā)生低鈉血癥過度糾正的情況時，應(yīng)用去氨加壓素片（desmopressin，AVP）對于抑制病情進展有顯著療效。對于已經(jīng)達到或超過補鈉程度極限的患者，如果仍排出低滲尿液，可靜脈輸注去氨加壓素，來預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)血鈉水平的過度上升。

出現(xiàn)嚴重髓鞘溶解時，后期的支持治療至關(guān)重要。有人根據(jù)代謝壓力導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細胞凋亡這一假說，認為支持治療中應(yīng)盡量減小代謝壓力，最大化補充高能和抗氧化物質(zhì)。具體來說就是及時補充大劑量維生素，尤其對于亞臨床硫胺缺乏患者，要補充硫胺以及自由基清除劑（維生素E、C）9。

針對CPM已報道的應(yīng)用促甲狀腺激素釋放激素、甲基強的松龍以及免疫球蛋白等治療方法尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，且具體作用機制也不清楚，因此說服力有限13。近期發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可有效降低腦脫髓鞘作用，臨床癥狀也得到改善，能有效降低低鈉血癥快速糾正后的死亡風(fēng)險14。理論基礎(chǔ)可能與米諾環(huán)素降低血腦屏障通透性，抑制膠質(zhì)細胞活化，降低了IL-1α的表達和蛋白質(zhì)亞硝基化等相關(guān)。

4.2 ODS的預(yù)防—低鈉血癥的處理

低鈉血癥相關(guān)ODS的預(yù)防，關(guān)鍵在于低鈉血癥的合理處理。顯然，必須弄清低鈉的原因（抗利尿激素分泌異常綜合征，腎上腺機能減退，失鹽型腎病等），針對病因的處理必須格外重視。

4.2.1無癥狀低鈉血癥的處理

對于無明顯癥狀的低鈉血癥患者，總的原則是并不急需干預(yù)。有的患者由于慢性適應(yīng)，即使血鈉水平已經(jīng)降到115-120mmol/L，也可以沒有任何顯著的癥狀。但有些患者可有疲倦、嗜睡、惡心、步態(tài)異常、注意力異常等輕度障礙。臨床上應(yīng)當及時識別這類患者，避免一些可逆的容量過度因素持續(xù)存在。

4.2.2有癥狀低鈉血癥的處理

低鈉血癥的治療，不論是病因治療還是糾正血鈉的具體措施，與ODS的發(fā)生都沒有直接關(guān)聯(lián)，而糾正血鈉的速度則至關(guān)重要。任何低鈉血癥患者的治療必須考慮糾鈉速度這個問題15。

不少人都意識到處理低鈉血癥的窘態(tài)是“做與不做似乎都不對”，指的是快速與慢速糾鈉的后果，一方面是快速補鈉會導(dǎo)致ODS發(fā)生，另一方面是由低鈉血癥補鈉過慢導(dǎo)致的腦水腫，這兩者不可能在處理中得到完全平衡5。

4.2.2.1急性低鈉血癥的治療（低鈉血癥發(fā)生時間短于48h）。

回顧性研究表明，急性低鈉血癥快速糾鈉預(yù)后良好。即使血清鈉有快速和較大幅度的上升，患者很少發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。也有部分案例報道急性低鈉血癥快速糾鈉可以導(dǎo)致髓鞘溶解16，但是證據(jù)表明糾鈉速度低于3-4mmol/L可能增加患者急性或者術(shù)后低鈉血癥的死亡風(fēng)險15。考慮到腦水腫死亡風(fēng)險遠遠高于快補鈉導(dǎo)致的個別ODS風(fēng)險，對于急性低鈉血癥仍然采用快速糾正血鈉水平的方法。但是，臨床在判斷急慢性時并沒有客觀統(tǒng)一的標準。因此，只要懷疑是慢性的，就不可以簡單快速糾鈉。

4.2.2.2 慢性低鈉血癥的治療（低鈉血癥超過48h或者不能判定低鈉時程者）

限制糾鈉速度24小時內(nèi)不超過10-12mml/L，48h內(nèi)不超過18mmol/L，通?？梢员苊釵DS的發(fā)生。但具體治療中也不是絕對的。當患者存在營養(yǎng)不良、酗酒、進展期肝病等時，則更加容易出現(xiàn)ODS。Pietrini V 17報道了乳腺癌根治術(shù)后患者出現(xiàn)低鈉血癥，按照標準速度補鈉后仍出現(xiàn)CPM，Georgy V等18報道了一名血鈉水平105 mmol/L的37歲酗酒女性，補鈉速度未超過每天8mmol/L，仍出現(xiàn)CPM。另有報道4年神經(jīng)性厭食史的19歲女性患者出現(xiàn)低鈉血癥8，在根據(jù)指南慢速補鈉一周后出現(xiàn)MRI可見的CPM和EPM。Sajith 19報道41歲女性反復(fù)嘔吐導(dǎo)致慢性低鈉血癥，慢速糾鈉后出現(xiàn)了急性帕金森樣疾病，MRI提示EPM。值得注意和慶幸的是，這些病例的預(yù)后相對較好，神經(jīng)功能也恢復(fù)尚佳。

在低鈉治療過程中由于患者機體對低鈉血癥存在“自身糾正”而很難被認識到，并發(fā)癥往往由此而來。在沒有ADH的分泌釋放時，患者可能排出大量稀釋尿液，這樣可以導(dǎo)致血鈉水平上升超過每小時2mmol/L，12小時之內(nèi)就可能出現(xiàn)危及生命的過量糾鈉問題。由于存在上述危險，外源性糾鈉的速度一般調(diào)整到約每天8mmol/L，并且需要經(jīng)常監(jiān)測血鈉水平及排尿情況15。

臨床上，對于血鈉水平上升速率的掌握往往都是間接檢查獲得的，實際糾鈉的速度可能比預(yù)計的要快很多。另外，建議經(jīng)口進食的患者服用正常鈉含量的食物，而無需在正?；A(chǔ)上再添加鈉，目的也在于盡量緩慢地糾正低鈉血癥。另有人建議初始治療將患者維持在輕度低鈉血癥水平，對于存在髓鞘溶解危險因素（低鉀、肝病、營養(yǎng)不良、燒傷）的患者，補鈉可能需要更慢。而如果是重度低鈉血癥，考慮到低鈉本身的嚴重損害已經(jīng)超過了髓鞘溶解，可以采用快速而限制性的補鈉方法，如對于慢性低鈉血癥合并癲癇患者，需要及時處理。一般來講，如果24小時血清鈉上升總量不超過10mmol/L或者48小時內(nèi)不超過18mmol/L，則是可行的15。

此外，AVP受體拮抗劑在低鈉血癥的治療中也逐漸受到關(guān)注20。AVP受體拮抗劑可以選擇性增加腎臟對于自由水的排泄，因此可以作為治療低鈉血癥的有效藥物。目前常用藥物為考尼伐坦（conivaptan）21?？寄岱ヌ乖谡Ｈ萘亢透呷萘康牡外c血癥患者中的使用已經(jīng)得到FDA的批準。理論上說，AVP受體拮抗劑和高滲鹽水可以在有癥狀低鈉血癥患者初始治療中同時使用，當患者血鈉水平上升至一定程度，臨床癥狀得到改善時，高滲鹽水即可停用。此后以利尿劑完成余下的補鈉目標。不過，這種治療方案的正式開展有待進一步臨床實驗證據(jù)。

低鈉的癥狀糾正后，補鈉的速度需要進一步減慢，而且此后仍需頻繁監(jiān)測患者血鈉水平及上升速率。此外，在預(yù)防ODS方面， Soupart22的動物實驗結(jié)果表明尿素可以快速減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓，繼而改善低鈉血癥，降低髓鞘溶解的發(fā)生率，具有特殊的腦保護作用。

5 ODS的預(yù)后

Ramesha7報告25例ODS患者，血鈉水平均低于120mEq/l，臨床有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，全部患者接受了靜脈輸注3%NaCl治療。結(jié)果表明，11人出現(xiàn)“良好”結(jié)局，13人出現(xiàn)“不良”結(jié)局。良好結(jié)局的11人種有7人完全恢復(fù)，余下的患者達到功能獨立，僅留下輕微的認知障礙或者錐體外系后遺癥，不良結(jié)局的13人中，12人死亡，1人處于持續(xù)植物狀態(tài)。單因素分析中，與不良結(jié)局密切相關(guān)的有3個因素：低鈉血癥血鈉水平≤115 mEq/l ；合并低鉀血癥；入院時GCS評分≤10。而臨床特點、原發(fā)病、ODS類型、腦電圖和MRI特點均不能作為預(yù)后評價指標。多因素分析中，僅有血鈉水平的影響最為顯著。

6 展望

非重度低鈉血癥和嚴格慢速補鈉的患者仍發(fā)生ODS的病例提示我們，有更加深入的發(fā)病機制有待研究，這些機制可能與調(diào)控細胞凋亡系統(tǒng)中的某些細胞因子相關(guān)，尤其是那些同時與能量代謝相關(guān)的因子。在未來的實驗研究中在建立存在滲透壓力動物模型的同時，應(yīng)探索是否同時存在能量代謝異常；在糖代謝通路異常的動物模型中應(yīng)找到有意義的結(jié)構(gòu)突變以解釋ODS的易患因素。低鈉血癥的治療方面，AVP受體拮抗劑有待于進一步臨床試驗去驗證。

來源：魏俊吉主任、王任直主任、任祖淵主任