過去 10 年的努力，西方國家乳腺癌死亡率已開始下降，但轉移性乳腺癌（MBC）的臨床結果仍很差。MBC 主要治療目的是延長生存時間，標準一線化療使用蒽環(huán)類或紫杉類藥物，但經常出現(xiàn)耐藥，因此需要新治療進一步改善 OS，減少毒副作用，維持良好的生活質量。

艾日布林是非紫杉類微管抑制劑，抑制對紫杉耐藥的具有β微管蛋白突變的人卵巢癌腫瘤細胞生長，能夠克服基因改變引起的紫杉耐藥。副作用通?？煽兀饕獮橹行粤＜毎麥p少和疲勞，周圍神經病變發(fā)生率較低。艾日布林明顯提高對蒽環(huán)和紫杉耐藥 MBC 病人的 OS。

最近一項大型 III 期試驗比較艾日布林與卡培他濱，后者是 MBC 最佳治療之一，結果顯示有效性具有可比性。而且治療三陰乳腺癌（TNBC）顯示出比卡培他濱還要好的結果。所以艾日布林現(xiàn)在成為 MBC 的標準治療。

S1 是口服氟脲嘧啶膠囊，艾日布林 +S1 治療乳腺癌尚無研究，日本的 Tsurutani 博士發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合具有協(xié)同作用，因此將二者聯(lián)合應用進行劑量提升研究，評估安全性和藥代動力學，并確定 II 期試驗的推薦劑量。這項研究發(fā)表在最新一期 BJC 雜志上。

研究中病人年齡 20-74 歲，水平 1 病人接受 S1 為 65mg/m²，第 1-14 天，艾日布林 1.1mg/m²，第 1、8 天，每 21 天一個周期；水平 2 病人艾日布林增至 1.4mg/m²；水平 3 病人 S1 增至 80mg/m²（表 1）。

表 1 劑量提升方案

共 12 名病人，計劃劑量提升全部完成，水平 3 出現(xiàn) 1 例劑量限制性毒性（3 級低鉀血癥），未達最大耐受劑量（MTD）。5 名具有可測量疾病的病人 PR。藥代動力學特征為劑量依賴的清除和非線性關系的暴露。II 期研究推薦采用水平 2 劑量即 S1 為 65mg/m²，第 1-14 天，艾日布林 1.4mg/m²，第 1、8 天，每 21 天一個周期。

研究中常見 3 級及以上毒副作用是中性粒細胞減少，在以往艾日布林 1.4mg/m² 單藥治療時也觀察到過。單藥艾日布林致中性粒細胞減少引起發(fā)熱的發(fā)生率低于 10%，研究中為 25%。研究中水平 3 治療后，6 名病人均出現(xiàn) 3-4 級中性粒細胞減少，3 人發(fā)熱。

結果表明艾日布林誘導的中性粒細胞減少可能因 S1 而增加，盡管艾日布林藥代動力學并不受 S1 影響。MBC 病人因既往治療原因骨髓代償功能并不充足，因此血液學毒性會延長加重。因此選擇水平 2 作為 II 期試驗劑量，盡管尚未達到最大耐受劑量。

非血液學劑量限制性毒性多為輕度，包括疲勞、腹瀉和周圍神經炎。一名病人出現(xiàn)中度低鉀，可能是腹瀉所致，說明對癥治療很重要。同單藥相比，艾日布林血漿濃度和藥代參數(shù)并未受 S1 明顯影響，與卡培他濱 + 艾日布林研究結果類似，說明口服氟脲嘧啶類藥物不與艾日布林相互作用。

證據(jù)表明艾日布林還有脫靶作用，如能促進上皮 - 間充質轉換（EMT）向間充質 - 上皮轉換。EMT 在癌癥進展與轉移中作用很重要，與耐藥獲得有關。最近觀察到三陰乳癌中 5-FU 誘導的 EMT 對 5-FU 耐藥，而艾日布林可以逆轉 EMT 使細胞對 5-FU 敏感。

艾日布林 +S1 聯(lián)合較單用二藥產生更高的抗腫瘤活性，表明艾日布林對間充質 - 上皮轉化作用能改善 5-FU 耐藥，產生協(xié)同作用。盡管 I 期試驗不能得出艾日布林 +S1 有效性的肯定結論，但二藥聯(lián)合抗腫瘤前景很好，總反應率 41.7% ，中位 PFS 7.6 個月。II 期研究擬進一步評估安全性和有效性。