時(shí)間：2014-07-02  來源：學(xué)術(shù)堂

　　惡性腫瘤是一大類嚴(yán)重威脅人類健康并危及人類生命的疾病。近幾年，人們發(fā)現(xiàn)中藥有效成分之一的中藥多糖具有很好的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用，在一定劑量范圍內(nèi)能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能或使紊亂的機(jī)體免疫狀態(tài)恢復(fù)正常。但是，惡性腫瘤患者大都存在免疫力低下以及免疫功能紊亂的現(xiàn)象。對惡性腫瘤患者手術(shù)前后免疫功能的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)打擊可使機(jī)體免疫功能明顯降低，且自然恢復(fù)需要較長的一段時(shí)間，而術(shù)后初期主要是依靠機(jī)體自身的免疫力來殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞以及抑制其生長、分化、浸潤、轉(zhuǎn)移。腫瘤的形成和發(fā)展與宿主免疫監(jiān)視功能的異常及腫瘤細(xì)胞自身逃避免疫監(jiān)視能力的提高有關(guān)，利用細(xì)胞因子提高宿主免疫能力，破壞腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸功能是腫瘤生物治療的重要策略。



　　1 腫瘤的免疫逃逸



　　人體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，能正確識別自己和非己，對非己物質(zhì)進(jìn)行免疫應(yīng)答。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中會(huì)出現(xiàn)一些新抗原，這些非己物質(zhì)能被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和殺傷。因此，人體可以通過天然和獲得性免疫反應(yīng)抵抗腫瘤。然而，現(xiàn)實(shí)條件下腫瘤卻極少能自然消退，相反，腫瘤細(xì)胞在人體免疫功能的作用下仍能發(fā)展、轉(zhuǎn)移，說明腫瘤病人體內(nèi)存在廣泛的免疫逃逸。腫瘤免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞通過自身或微環(huán)境的改變來逃避機(jī)體的免疫識別和攻擊，即腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與機(jī)體的免疫功能，同時(shí)也與腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用密切相關(guān)。



　　1. 1 腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子和免疫抑制 迄今已知，可為腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制分子約有20 余種，其中報(bào)道較多且免疫抑制作用較強(qiáng)的有: 轉(zhuǎn)化生長因子-β1( TGF-β1) 、前列腺素 E2( PGE2) 、血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 、白細(xì)胞介素-10( IL-10) 、白細(xì)胞介素-6( IL-6) 、白細(xì)胞介素-4( IL-4) 和環(huán)氧合酶( COX-2) 等。

　　腫瘤細(xì)胞通過自分泌 － 旁分泌途徑能分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子 β( TGF-β) 、白細(xì)胞介素-10 ( IL-10) 、血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 和白細(xì)胞介素-4( IL-4) 等，使腫瘤局部形成一個(gè)深度免疫抑制區(qū)，不僅使身在其中的免疫細(xì)胞功能受到嚴(yán)重抑制，甚至功能正常、活化的免疫細(xì)胞，一旦進(jìn)入此環(huán)境也將成為免疫功能抑制的“沉默”細(xì)胞，是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制之一。

　　1. 2 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制 腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，包括樹突狀細(xì)胞抗原遞呈能力的下降、T 細(xì)胞應(yīng)答能力下降或缺失、免疫抑制因子、腫瘤抗原表達(dá)減少及 HLA 處理能力的下降、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞、對腫瘤細(xì)胞的免疫選擇、負(fù)向調(diào)節(jié)途徑、腫瘤細(xì)胞本身的抗殺傷作用、Fas/ FasL 的反擊等。

　　1. 2. 1 Fas /FasL 在腫瘤免疫逃逸中的作用 在腫瘤患者體內(nèi)，具體執(zhí)行殺傷腫瘤細(xì)胞的是腫瘤細(xì)胞周圍的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞( tu-mor infiltrating lymphocytes，TIL) 。TIL 一方面表達(dá) FasL，另一方面也大量表達(dá)Fas，TIL 在活化增殖后大量表達(dá) Fas，caspase-8 募集在Fas 分子的胞內(nèi)信號區(qū)，同時(shí)抗凋亡分子 Bcl-xL 水平下降，結(jié)果使 TIL 變得對凋亡非常敏感。研究表明，某些腫瘤細(xì)胞如人結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞表面均有 FasL 表達(dá)。這樣，腫瘤細(xì)胞可通過 Fas/FasL誘導(dǎo) TIL 細(xì)胞凋亡，而腫瘤細(xì)胞自身逃逸免疫監(jiān)控。

　　1. 2. 2 T 細(xì)胞 由于 T 淋巴細(xì)胞抗原在腫瘤細(xì)胞表面的異常表達(dá)，腫瘤細(xì)胞處于去分化狀態(tài)，可使 T 細(xì)胞識別腫瘤抗原受阻而逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。同時(shí)，隨著腫瘤臨床分期的增加，外周血 T 淋巴細(xì)胞亞群受到抑制的程度逐漸增強(qiáng)，表明腫瘤患者免疫功能的削弱可能是腫瘤進(jìn)展的結(jié)果。同時(shí)，活化 T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的死亡調(diào)控，以及腫瘤微環(huán)境對這種調(diào)控所產(chǎn)生的影響，都與腫瘤逃避免疫監(jiān)視作用息息相關(guān)?；罨?T 細(xì)胞的細(xì)胞死亡方式主要有兩種，即活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡( activation induced cell death，AICD) 和活化T 細(xì)胞自發(fā)死亡( T cell autonomous death，ACAU)。腫瘤的免疫逃逸機(jī)制與機(jī)體對腫瘤的免疫應(yīng)答之間存在著極為復(fù)雜的辨證關(guān)系，通過對機(jī)體 T 淋巴細(xì)胞亞群免疫作用的研究及對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的了解，對臨床的免疫治療、預(yù)后判斷及療效評價(jià)具有一定的指導(dǎo)意義。



　　2 中藥的免疫促進(jìn)作用



　　中藥在機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面的前景廣闊，一方面，中藥可以增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞以及造血干細(xì)胞的生理功能;另一方面，中藥也具有免疫抑制功能，能減少炎性因子的釋放，抑制或消除抗體的產(chǎn)生，抑制 T 細(xì)胞的增殖等。



　　2. 1 中藥對免疫細(xì)胞的促進(jìn)作用



　　2. 1. 1 中藥對紅細(xì)胞的免疫促進(jìn)作用 在抗腫瘤免疫中，以細(xì)胞免疫為主，細(xì)胞免疫涉及多種免疫細(xì)胞，其中紅細(xì)胞是非專職天然免疫細(xì)胞，在血循環(huán)中數(shù)量巨大。紅細(xì)胞是淋巴細(xì)胞活性調(diào)節(jié)器，通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫活性可改善 T 淋巴細(xì)胞活性，紅細(xì)胞不但能免疫黏附酵母菌和腫瘤細(xì)胞，而且胞漿中具有含量豐富自然殺傷細(xì)胞( NK) 增強(qiáng)因子( NKEF) ，可明顯增強(qiáng)NK 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。五味子多糖能夠改善S180 荷瘤小鼠紅細(xì)胞生理功能，其參與抗腫瘤作用的可能機(jī)制是: 維持 S180 荷瘤小鼠紅細(xì)胞胞內(nèi)低 Ca2 +穩(wěn)態(tài)，提高紅細(xì)胞膜的自我封閉能力，改善紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性，恢復(fù)紅細(xì)胞表面帶電性能，有利于其表面免疫黏附腫瘤細(xì)胞的功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用。

　　2. 1. 2 中藥對樹突狀細(xì)胞的免疫促進(jìn)作用 樹突狀細(xì)胞( dendritic cells，DC) 是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)，廣泛分布于皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸道黏膜等機(jī)體防御第一線的專職抗原呈遞細(xì)胞，是腫瘤組織中主要的、也是最有效的抗原提呈細(xì)胞。靈芝多糖也能促進(jìn) IL-12 P40mＲNA 在樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓來源的樹突狀細(xì)胞( DC) 經(jīng) P815 腫瘤抗原沖擊致敏后，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞( CTL)對 P815 具殺傷作用，而靈芝多糖可以增強(qiáng) CTL 的殺傷作用。此增強(qiáng)作用可能與靈芝多糖能促進(jìn) CTL 細(xì)胞的 IFN-γ mＲNA 轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，以及顯著促進(jìn)CTL 中的顆粒酶 B 在基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)有關(guān)。同時(shí)，復(fù)方中藥在體外對外周血 DC 的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)復(fù)方中藥可明顯使 DC 的 CD83 和 CD86 表達(dá)升高，增強(qiáng) DC 的抗原遞呈能力，從而促進(jìn) DC 對同種異體混合淋巴細(xì)胞的刺激作用。

　　2. 1. 3 中藥對 T 細(xì)胞的免疫促進(jìn)作用 T 淋巴細(xì)胞是一類介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能的免疫活性細(xì)胞，是機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)功能最重要的一大細(xì)胞群，分為輔助性 T 淋巴細(xì)胞( CD4) 和抑制性/細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞( CD8) 。T 細(xì)胞亞群作為反映宿主免疫調(diào)節(jié)能力的主要參數(shù)，尤其是 CD4+/ CD8+更能反映機(jī)體免疫狀態(tài)和抗腫瘤能力。現(xiàn)代研究證明中藥復(fù)方、單味中藥中的有效成分可以通過影響 T 細(xì)胞的活化增殖、分泌細(xì)胞因子和發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用來增強(qiáng) T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

　　2. 2 中藥對細(xì)胞因子及免疫器官的免疫促進(jìn)作用近幾年研究表明，多種中藥有效成分，如黃芪多糖、香菇多糖、蟲草多糖、枸杞子多糖等，以及補(bǔ)益方劑四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、四物湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、六味地黃湯、金匱腎氣丸等均可促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，維持機(jī)體的生理平衡。

　　Cbl-b( casitas B-cell lineage lymphoma-b) 為一種高度保守的 ＲING 家族 E3 泛素連接酶，Cbl-b 是調(diào)節(jié) T細(xì)胞激活和耐受的關(guān)鍵分子，增強(qiáng) Cbl-b 的表達(dá)能誘導(dǎo)免疫耐受，防止自身免疫病的發(fā)生; 抑制 Cbl-b 的表達(dá)或功能夠改善腫瘤患者 T 細(xì)胞無能狀態(tài)，打破自身免疫耐受。過繼轉(zhuǎn)移 Cbl-b-/-CD8 + T 細(xì)胞為腫瘤免疫治療提供了新的方法。

　　熱激蛋白( heat shock proteins，HSP，曾稱熱休克蛋白) 是一類廣泛存在于原核、真核生物細(xì)胞內(nèi)的熱應(yīng)激蛋白質(zhì)，和 HSP 受體結(jié)合發(fā)揮應(yīng)激、抗感染、抗腫瘤作用。HSP 受體在機(jī)體抗腫瘤方面扮演著雙重角色:

　　一方面表達(dá)于 APC 等免疫細(xì)胞表面識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞釋放的 HSP，從而激活 T 細(xì)胞、單核 － 巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用; 另一方面，一些 HSP 受體表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面通過發(fā)揮信號分子作用促進(jìn)腫瘤的增殖與侵襲。

　　研究發(fā)現(xiàn)各種中藥免疫增強(qiáng)劑對于免疫器官生長發(fā)育以及免疫功能的發(fā)揮具有明顯的促進(jìn)作用。如半枝蓮多糖能夠抑制 HepA 小鼠腫瘤生長，增加免疫器官重量，促進(jìn)體內(nèi) IL-2 的產(chǎn)生，提高小鼠單核吞噬細(xì)胞功能，說明半枝蓮多糖作為生物誘導(dǎo)劑能夠增強(qiáng)HepA 荷瘤小鼠的免疫功能，從而起到抗肝癌作用。



　　3 中藥的免疫抑制作用



　　免疫調(diào)節(jié)作用的正常發(fā)揮對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要的意義，免疫功能過強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥、超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病等病理過程，破壞正常的免疫平衡，造成各組織器官損傷。即機(jī)體的免疫系統(tǒng)能識別并消除突變的細(xì)胞，阻止腫瘤的生成，但也能抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。其抑制作用主要表現(xiàn)在: ①炎癥微環(huán)境對腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的促進(jìn); ②MDSC、Treg 等免疫抑制細(xì)胞的招募; ③腫瘤微環(huán)境中 T 細(xì)胞、TAM細(xì)胞、DC 等免疫細(xì)胞功能的改變。中藥可以從抑制炎癥反應(yīng)過程，抑制超敏反應(yīng)的發(fā)生，對自身免疫性疾病的治療以及抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生等多角度對過強(qiáng)的免疫反應(yīng)起抑制作用。



　　4 問題與展望



　　中藥免疫學(xué)大量研究結(jié)果表明，中藥及其方劑可增強(qiáng)和恢復(fù)免疫功能，中藥免疫研究取得了一定成績，但從整體情況看仍存在一些問題，如研究水平參差不齊、對臨床方藥缺乏統(tǒng)一篩選、實(shí)驗(yàn)的選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)甚至存在相反的報(bào)道，缺乏中藥毒理學(xué)研究等。因此，今后的研究重點(diǎn)應(yīng)放在藥物與人體、藥物與藥物的相互作用上?？傊?，隨著社會(huì)的進(jìn)步，人類衰老性疾病、腫瘤、病毒、感染性疾病等已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)和難點(diǎn)，“未病先防”將成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的大方向。



　　參考文獻(xiàn)

　?。?］ 彭蕤蕤，趙明耀，董子明． 中藥多糖增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞抗腫瘤免疫作用的研究進(jìn)展［J］． 河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，22 ( 3) :387-390．

　　［2］ 侯冰宗，舒曉春，周少朋，等． 中藥艾迪注射液對大腸癌術(shù)后機(jī)體免疫功能的影 響［J］． 第 四 軍 醫(yī) 大 學(xué) 學(xué) 報(bào)，2008，29 ( 10) :933-935．

　?。?］ 單保恩． IL-12 家族細(xì)胞因子: 腫瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)分子［J］． 中國腫瘤生物治療雜志，2011，18( 3) : 239-243．

　　［4］ Kim ES，Kim MS，Moon A． Transforming growth factor( TGF) -beta inconjunction with H-ras activation promotes malignant progression ofMCF-10 in A breast epithelial cells［J］． Cytokine，2005，29 ( 2 ) :84-91．

　?。?］ Colombo MP，Piconese S． Ｒegulatory T-cell inhibition versusdepletion the fight choice in cancer immunotherapy ［J］． Nat ＲevCancer，2007，7( 11) : 880-887．

　　［6］ 張銀粉，周 航． 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制研究進(jìn)展［J］． 免疫學(xué)雜志，2011，27( 4) : 346-349，368．

　?。?］ 劉東岳，劉安軍． T 細(xì)胞死亡途徑及其相關(guān)的腫瘤免疫逃避［J］． 腫瘤防治研究，2011，38( 8) : 963-967．

　?。?］ 蔣樹龍，史冬梅，徐霞，等． 中醫(yī)藥抗腫瘤免疫機(jī)制研究進(jìn)展［J］． 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，10( 13) : 79-81．

　?。?］ 王艷杰，孫 陽，李明珠，等． 五味子多糖對 S180 荷瘤小鼠紅細(xì)胞免疫抗腫瘤的作用［J］． Tianjin Med J，2011，9( 39) : 824-827．

　　［10］ 劉高強(qiáng)，王曉玲． 靈芝免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用的研究進(jìn)展［J］．菌物學(xué)報(bào)，2010，29( 1) : 152-158．

　?。?1］ 馬洪第，盧芳汀，廉哲雄，等． 中藥免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展［J］．J Clini Hepatol． 2011，5( 27) : 462-466．

　?。?2］ 李全林，顧方明，周儉． 輔助性 T 細(xì)胞 17 與腫瘤免疫［J］． 復(fù)旦學(xué)報(bào)( 醫(yī)學(xué)版) ，2010，4( 37) : 498-501．

    ［13］ 曲晶磊，曲秀娟，劉云鵬． Cbl-b 在 T 細(xì)胞免疫耐受和腫瘤免疫治療中的作用［J］． 中國腫瘤生物治療雜志，2011，3( 18) : 343-346．

　?。?4］ 邵柏棕，張意． HSP 受體與腫瘤免疫應(yīng)答［J］． 中國腫瘤生物治療雜志，2011，5( 18) : 565-568．

　　［15］ 宋高臣，于英君，王喜軍． 半枝蓮多糖的抗腫瘤作用及其調(diào)節(jié)免疫的實(shí)驗(yàn)研究［J］． Science Direct． 2011，4( 13) : 641-643．

　?。?6］ 董張麗，楊麗娟，賴東梅． 免疫對腫瘤的負(fù)向調(diào)控［J］． 現(xiàn)代免疫學(xué)，2011，5( 31) : 428-431。