第一部分

病史：患者男性，69 歲，因左上腹疼痛，脾大，急性腎功能衰竭，高尿酸血癥，血小板減少 (血小板計數(shù) 32000 個 / ul)，白細(xì)胞增多(白細(xì)胞計數(shù) 88000 個 / ul) 等表現(xiàn)入院。既往史：外院骨髓活檢證實診斷為骨髓增生異常綜合征(MDS)，采用低甲基化療藥物地西他濱治療；既往有房顫和心肌病病史，完全依賴心臟起搏器。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。初步診斷考慮地西他濱治療導(dǎo)致的腫瘤溶解綜合征及 MDS 轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病(AML)。

采用羥基脲和白細(xì)胞分離術(shù)治療以降低白細(xì)胞計數(shù)（住院期間白細(xì)胞最高為 104000 / ul）。入院后 3 天，患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和復(fù)視，請神經(jīng)內(nèi)科會診。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查顯示明顯的左眼內(nèi)斜視，外展受損 ；右眼內(nèi)收受損；中等程度構(gòu)音障礙，無失語。精神狀態(tài)、視力、感覺、面部和肢體運動功能，反射，協(xié)調(diào)功能均正常。

思考題：

1.    基于神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)果，最有可能的病灶部位？

2.    此時應(yīng)考慮何種神經(jīng)系統(tǒng)診斷性檢查？

第二部分

左眼外展受損，明顯的內(nèi)斜視提示左側(cè)外展神經(jīng)核（腦橋），外展神經(jīng)（腦橋，蛛網(wǎng)膜下腔或海綿竇），或外直肌 （眼眶）受累。右眼內(nèi)收受損提示右側(cè)動眼神經(jīng)（中腦），水平凝視中心（毗鄰?fù)庹股窠?jīng)核的腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)），內(nèi)側(cè)縱束（腦橋 - 中腦），或內(nèi)直肌部分受累。構(gòu)音障礙與眼球運動障礙提示皮質(zhì)延髓束（腦干）或多部位受累。 

非增強頭顱 CT 顯示大腦半球，橋腦和小腦上部多個近皮層的出血性病灶，伴有血管性水腫，但無占位效應(yīng)（圖 1，A-C）。由于安裝有心臟起搏器而不能行 MRI 檢查。經(jīng)食道超聲心動圖檢查顯示無贅生物，腫塊，血栓或者分流。根據(jù)白細(xì)胞計數(shù) 104,000 個 / ul 和血小板計數(shù) 33000 個 / ul，診斷為多灶性白細(xì)胞淤滯性腦梗死（繼發(fā)于血管淤滯的缺血）與出血轉(zhuǎn)化。

圖 1. 非增強頭顱 CT 表現(xiàn)

最初的非增強的頭顱 CT（A-C）顯示雙側(cè)大腦半球，橋腦和小腦上部圓形出血性低密度病灶，伴有少量血管源性水腫。5 天后，再次行非增強頭顱 CT（D-F）顯示全腦，雙側(cè)小腦半球及腦干圓形低密度病灶的大小和數(shù)目均有增加。局部病灶周圍相關(guān)的血管源性水腫也輕度增加，尤其是在左側(cè)顳葉和腦橋。（A-C：住院 4 天時，D-F：住院 9 天時。）

思考題：

1.    對于伴有血管性危險因素且免疫功能受損的患者出現(xiàn)出血性腦部病灶，考慮的鑒別診斷有哪些？

2.    對于基礎(chǔ)性全身疾病和神經(jīng)系統(tǒng)病變，哪些額外的診斷性測試可能是有價值的？

第三部分

對于伴有血管性危險因素且免疫功能受損的患者出現(xiàn)出血性腦部病灶，考慮的鑒別診斷包括：出血性梗死（心源性腦栓塞，動脈 / 靜脈血栓栓塞，血管炎，低灌注），腦膿腫（機會性細(xì)菌，真菌或寄生蟲感染），彌漫性血管內(nèi)凝血，血小板減少，腦淀粉樣血管病，原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，或交感神經(jīng)相關(guān)性出血。

骨髓活檢顯示慢性粒細(xì)胞白血病。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查均正常。盡管 CD34 檢查顯示原始細(xì)胞增加，但流式細(xì)胞儀檢查顯示無原始細(xì)胞增加。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）相一致，并與 MDS 的診斷并不一致。也沒有證據(jù)顯示是 MDS 轉(zhuǎn)化為急性白血病。

腰椎穿刺顯示 23mmH2O，12 個白細(xì)胞（89％為嗜中性粒細(xì)胞，7％為淋巴細(xì)胞，4％為單核細(xì)胞），21 個紅細(xì)胞，葡萄糖 90mg/dl，蛋白質(zhì) 26 mg/dl。細(xì)胞學(xué)檢查無惡性腫瘤征象。由于細(xì)胞數(shù)不足未行流式細(xì)胞術(shù)檢查。真菌，細(xì)菌，分枝桿菌，病毒培養(yǎng)和 PCR 反應(yīng)均為陰性。

除采用羥基脲和白細(xì)胞分離術(shù)以降低白細(xì)胞計數(shù)外，采用地塞米松 4mg,q6h 治療以減少血管源性水腫。盡管白細(xì)胞明顯減少，但 5 天后仍發(fā)生了神經(jīng)功能惡化，出現(xiàn)意識混亂，嗜睡，構(gòu)音障礙惡化，左側(cè)面癱，和左上肢共濟失調(diào)。

思考題：

1.    考慮到進行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，下一步應(yīng)立即采取的措施是什么？

2.    考慮到白細(xì)胞淤滯性梗死的不典型病程，并且感染性檢查陰性，為明確顱內(nèi)病灶的病因，還需進行哪些額外的診斷性檢查？

第四部分

再次行頭顱 CT 檢查顯示雙側(cè)大腦，小腦和腦干圓形低密度病灶大小和數(shù)量均有增加（圖 1，D-F）。局部病灶周圍血管源性水腫加重，伴有壞死改變。

盡管采用了白細(xì)胞分離術(shù)，然而出血性腦部病灶仍在繼續(xù)進展，這些不支持白細(xì)胞淤滯性梗死伴出血轉(zhuǎn)化。更強烈支持機會性感染或白血病腦轉(zhuǎn)移。病人仍然沒有出現(xiàn)發(fā)熱，腦脊液或血清學(xué)檢查也沒有明顯的感染證據(jù)。右額葉表淺腦部病變活檢顯示惡性血管周圍浸潤，以及慢性粒細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病（圖 2）。 考慮到彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，患者及其家屬要求姑息治療，患者 1 周后死亡。

圖 2. 患者顱內(nèi)病灶活檢的組織病理學(xué)表現(xiàn)

（A）蘇木精 - 伊紅染色顯示血管（箭頭所示）與血管周圍惡性浸潤。 （B）髓過氧化物酶染色陽性明確為惡性髓細(xì)胞。（C）CD34 染色陽性明確為未成熟粒細(xì)胞（即急性髓細(xì)胞白血病）。

討論

白細(xì)胞增多通常被定義白細(xì)胞計數(shù) >100 ×109/L，AML 患者的發(fā)生率為 10%-20％，急性淋巴細(xì)胞白血病患者發(fā)生率為 10％-30％。白細(xì)胞增多的患者由于顱內(nèi)出血和呼吸衰竭的發(fā)生（即癥狀性白細(xì)胞增多）其早期死亡風(fēng)險增加。白細(xì)胞淤滯癥是以出現(xiàn)高濃度的原始白細(xì)胞為主要特征，其診斷基于高濃度白細(xì)胞淤滯及組織缺氧癥狀的出現(xiàn)，因為活檢存在風(fēng)險常常不需要病理診斷。其通常被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)急癥，多見于循環(huán)中原始細(xì)胞數(shù)量增加的 AML 患者或慢性粒細(xì)胞白血病患者中。

癥狀性高白細(xì)胞淤滯癥的病理生理基礎(chǔ)是由于白血病性血栓出現(xiàn)或聚集在關(guān)鍵性終末器官的血管床中，導(dǎo)致血量減少，出現(xiàn)組織灌注降低的癥狀。白細(xì)胞淤滯癥的臨床表現(xiàn)是呈器官依賴性的。肺部白細(xì)胞淤滯癥患者會出現(xiàn)呼吸困難，胸痛，低氧血癥，胸部 X 線檢查顯示彌漫性間質(zhì)或肺泡浸潤。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括頭痛，精神混亂，恍惚，昏迷，顱神經(jīng)缺損，缺血性卒中，顱內(nèi)出血，視網(wǎng)膜出血等。發(fā)熱是常見癥狀，培養(yǎng)通常為陰性。 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）也是很常見的，見于 30%-40% 的 AML 患者中。

繼發(fā)于白細(xì)胞淤滯癥的死亡率很高，白細(xì)胞增多的嚴(yán)重程度與死亡率無關(guān)。盡管采取了充分的降白細(xì)胞治療，仍可能發(fā)生臨床惡化。約 20％-40% 的白細(xì)胞淤滯癥的患者在第一周內(nèi)死亡。出現(xiàn)呼吸窘迫或神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者預(yù)后更差。一項研究顯示既有呼吸系統(tǒng)，又有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者第一周死亡率高達(dá) 90%。

采用羥基脲，誘導(dǎo)化療，或白細(xì)胞分離術(shù)可促進白細(xì)胞減少。開始治療后 24-48 小時內(nèi)預(yù)計會出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)減少。自從 20 年前開始白細(xì)胞分離術(shù)治療起，其目前仍是治療癥狀性白細(xì)胞增多癥的主要方法。雖然白細(xì)胞分離術(shù)可有效降低白細(xì)胞計數(shù)，但治療可能不會改變患者的整體死亡率或逆轉(zhuǎn)疾病的臨床結(jié)局。白細(xì)胞分離術(shù)可降低 AML 患者早期死亡的風(fēng)險和白細(xì)胞增多的情況。

本例患者中，在白細(xì)胞增多的情況下出現(xiàn)顱內(nèi)出血提示為白細(xì)胞淤滯性缺血性梗死伴出血轉(zhuǎn)化，但患者在采取成功的白細(xì)胞分離術(shù)后病情仍繼續(xù)惡化。盡管降白細(xì)胞治療后也可出現(xiàn)臨床惡化，但繼續(xù)出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀提示需要尋找其他的病因。最終，顱內(nèi)病變活檢證實為其他的顱內(nèi)出血的機制，即由于急性白血病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) / 轉(zhuǎn)移瘤。

雖然急性白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的情況并不少見，但硬腦膜和軟腦膜受累比血管周圍或腦實質(zhì)受累更常見。證據(jù)表明，白血病細(xì)胞直接從顱骨浸潤進入靜脈周圍的動脈外膜組織，后者起到連接顱骨與硬腦膜和蛛網(wǎng)膜的作用。因此，白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤往往遵循著由淺入深的進展方式，腦膜受累往往比腦實質(zhì)受累更常見。

軟腦膜浸潤的特點臨床特征是出現(xiàn)顱神經(jīng)病變，頭痛，意識狀態(tài)改變，由于神經(jīng)根受累也會出現(xiàn)放射痛。治療包括放療，鞘內(nèi)化療或采用有足夠腦脊液藥物水平的全身化療藥物，如甲氨蝶呤或阿糖胞苷。

急性 / 慢性白血病和骨髓增生性疾病也能產(chǎn)生由骨髓前體細(xì)胞形成的腦實質(zhì)內(nèi)實性腫瘤。這種腫瘤被稱為綠色瘤（也被稱為髓細(xì)胞肉瘤或粒細(xì)胞肉瘤）。綠色瘤在多種類型的組織中均可產(chǎn)生，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累極少見。所有急性白血病患者出現(xiàn)出血性并發(fā)癥的發(fā)生率約為 20%。治療是采用大劑量糖皮質(zhì)激素和全腦放射治療。

該病例不僅顯示了白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的少見表現(xiàn)，也凸顯了在免疫功能受損的腫瘤患者中多發(fā)性顱內(nèi)病變擴展鑒別思路。 盡管患者進行了成功的降白細(xì)胞治療，但當(dāng)患者出現(xiàn)進行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化時，就需要重新考慮最初腦白細(xì)胞淤滯癥伴出血性梗死的診斷。病灶活檢使我們得到了正確診斷 ，即急性髓細(xì)胞白血病伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 / 轉(zhuǎn)移。該病例也說明了多學(xué)科協(xié)作，認(rèn)真和系統(tǒng)檢查患者，以及納入新的臨床信息得到正確診斷的價值之所在。