點(diǎn)：

• ·電壓門(mén)控性鉀通道（VGKC）抗體相關(guān)性腦炎是邊緣葉腦炎類(lèi)型之一，其特點(diǎn)是急性至亞急性起病的意識(shí)混亂和認(rèn)知功能障礙，內(nèi)側(cè)顳葉癲癇，精神紊亂等。
• · 在快速進(jìn)展性癡呆的其他病因中，該病對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，故正確并早期診斷是至關(guān)重要的。
• · 散發(fā)性 Creutzfeldt-Jakob ?。╯CJD）一般表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，出現(xiàn)小腦，錐體外系，視覺(jué)，行為或精神癥狀。
• · VGKC 抗體相關(guān)性腦炎由于在臨床，神經(jīng)影像學(xué)，生化特性方面與 sCJD 表現(xiàn)重疊而容易與之相混淆。需進(jìn)行仔細(xì)且完整的評(píng)估，以免將一個(gè)可逆性疾病誤診為不可治性的疾病。

病例報(bào)告

病史：
患者女性，65 歲，主因快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙 4 個(gè)月入院。
患者于 4 個(gè)月前逐漸出現(xiàn)異常行為和記憶損害，并主訴心神不寧和疲勞感，發(fā)病前患者能夠正常進(jìn)行所有日常生活活動(dòng)。2 個(gè)月前出現(xiàn)日?；顒?dòng)功能障礙，抑郁，行為癥狀和記憶功能損害加重，就診于精神科行腦 MRI 檢查未顯示任何異常。本次就診顯示意識(shí)混亂，生活不能自理。既往無(wú)吸煙，飲酒以及神經(jīng)精神疾病病史。由于快速進(jìn)展的癥狀，患者收入院進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

查體：
神經(jīng)科查體顯示顱神經(jīng)以及感覺(jué)神經(jīng)正常。四肢肌力正常，但雙側(cè)巴士征陽(yáng)性。MMSE 評(píng)分為 19/30，主要為視空間和時(shí)間定向力以及語(yǔ)言功能障礙，進(jìn)一步神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估顯示語(yǔ)言（語(yǔ)言流利性及命名），記憶和選擇性注意力功能受損。伴有意識(shí)狀態(tài)的波動(dòng)以及幻覺(jué)。

輔助檢查：
EEG 顯示背景波形為 7-8Hz，在額葉區(qū)域伴有慢的高波幅的兩相和三相波（圖 A）。入院后數(shù)天，患者出現(xiàn)了面部和肢體強(qiáng)直性癲癇發(fā)作，以及全身強(qiáng)直發(fā)作。在經(jīng)過(guò)左乙拉西坦治療后，癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率以及 EEG 異常（圖 B）均有所好轉(zhuǎn)。但神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試沒(méi)有改變。一般血液學(xué)檢查正常，狼瘡抗凝物、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體及冷球蛋白檢測(cè)均為陰性。血清腫瘤標(biāo)志物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也在正常范圍內(nèi)。

頭部核磁 Flair, T2 以及 DWI 成像顯示右側(cè)海馬皮層和左側(cè)紋狀體低信號(hào)（圖 C-E）。與之相比，ADC 成像顯示左側(cè)殼核和尾狀核彌散受限（圖 F）。腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白含量正常。電泳顯示血清和腦脊液寡克隆帶陽(yáng)性。血清及腦脊液伯氏疏螺旋體以及梅毒螺旋體抗體，腦脊液細(xì)菌和真菌培養(yǎng)均為陰性。單純皰疹病毒 1 和 2、巨細(xì)胞病毒、HIV、EB 病毒、人類(lèi)皰疹病毒 6、水痘一帶狀皰疹病毒、微小病毒 B19、 麻疹病毒、腺病毒和腸道病毒的腦脊液和血清 nPCR 分析均為陰性。

腦脊液（CSF）檢查顯示 tau 蛋白總數(shù)明顯增高 (>1,200 pg/mL) ，14-3-3 蛋白檢測(cè)為陽(yáng)性，后者通過(guò) Western blot 半定量法測(cè)定。患者 14-3-3 蛋白帶的密度值高于內(nèi)置的對(duì)照樣本的 5 倍（無(wú) 14-3-3 蛋白的非 CJD 患者），并與一例典型的 sCJD 患者水平相當(dāng)，后者朊蛋白基因（PRNP）129 密碼子位點(diǎn)為蛋氨酸純合性，尸檢證實(shí)為病理性朊蛋白 1 型（MM1 型）。本例患者 PRNP 分析顯示多態(tài)性密碼子 129 位點(diǎn)為蛋氨酸 / 纈氨酸雜合性。全身 CT 成像，胃十二指腸鏡檢，結(jié)腸鏡檢，以及婦科檢查均為正常。

治療及轉(zhuǎn)歸：

給予患者靜脈免疫球蛋白（ 0.4mg/kg 體重 / 天，連續(xù) 5 天）和類(lèi)固醇激素（甲潑尼龍 1g / 天，共 5 天）治療，隨后口服糖皮質(zhì)激素治療（口服潑尼松龍 50mg/ 天）。三星期后，患者的臨床病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)，頭部 MRI 顯示右側(cè)海馬皮層和左側(cè)紋狀體 FLAIR 、T2 及 DWI 高信號(hào)部分緩解。一個(gè)月后，血清學(xué)檢查顯示存在 VGKC / 富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤失活蛋白 1（ LGI1 ）自身抗體。篩查其他自身抗體，包括副腫瘤性神經(jīng)抗體（Hu，Yo, Ri， CV2 , 兩性蛋白， Ma2 ）和神經(jīng)元表面抗原自身抗體（ AMPAR ， NMDA 受體，CASPR2 ），結(jié)果為陰性。

在初始治療后三個(gè)月，再次給予免疫球蛋白和類(lèi)固醇靜脈注射以及其后的口服皮質(zhì)類(lèi)固醇治療一周期。并對(duì)抗癲癇藥物治療進(jìn)行了調(diào)整，停用左乙拉西坦并逐步加用拉莫三嗪（高達(dá) 200mg/ 天）。在隨后的幾個(gè)月中，患者病情繼續(xù)改善。無(wú)癲癇發(fā)作，記憶功能逐步恢復(fù)。

在第二周期的免疫調(diào)節(jié)治療結(jié)束后 2 周重復(fù)行腦脊液化驗(yàn)顯示 14-3-3 蛋白和總 tau 蛋白水平正常。四個(gè)月后，腦 MRI 顯示所有受累區(qū)域低信號(hào)進(jìn)一步減少。在最近一次訪(fǎng)視也就是最初就診后的 1 年，患者已保持 8 個(gè)月無(wú)癲癇發(fā)作，記憶功能得到改善。

討論
由于快速進(jìn)展性發(fā)病以及認(rèn)知和行為障礙的癥狀表現(xiàn)，VGKC 抗體相關(guān)性腦炎表現(xiàn)可能類(lèi)似于 sCJD。sCJD 是最常見(jiàn)的人類(lèi)朊蛋白病，是一種表型異質(zhì)性疾病，包括至少 6 個(gè)不同的亞型，它們很大程度上是通過(guò) PRNP 多態(tài)性密碼子 129（編碼甲硫氨酸或纈氨酸）基因型以及異常朊蛋白聚集在腦內(nèi)的類(lèi)型（1 型和 2 型）來(lái)決定的。

由于廣泛性且往往無(wú)特異性的臨床表型，sCJD 與其他快速進(jìn)展性癡呆包括自身免疫性腦炎的鑒別診斷主要依賴(lài)于神經(jīng)生理，影像學(xué)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。其中，腦電圖的靈敏度和特異性最低，因?yàn)橹挥?2/3 的 sCJD 患者出現(xiàn)支持診斷的類(lèi)型（例如，周期性 1-2Hz 的三相尖波），但該表現(xiàn)也可以在其他多種疾病中見(jiàn)到（例如中毒代謝性疾病、癡呆晚期以及橋本氏腦病。）

基于 14-3-3 蛋白或總 tau 蛋白的腦脊液蛋白測(cè)定與 EEG 相比，具有更高的靈敏度和特異性，在大多數(shù)研究中后者的范圍 80 ％-95％，但仍保持中等程度的診斷準(zhǔn)確性。也有報(bào)道 MRI 診斷 sCJD 具有相對(duì)較高的敏感性和特異性，約有 80％的患者皮質(zhì)或深部灰質(zhì)（紋狀體和丘腦）部位存在 DWI 或 FLAIR 異常。

最近，Vitali 等研究認(rèn)為，與 FLAIR 序列異常相比，DWI 序列異常是診斷 sCJD 最重要的標(biāo)準(zhǔn)之一。同時(shí)研究也表明存在 ADC 低信號(hào)區(qū)是一個(gè)支持 sCJD 診斷的特征，可能有助于鑒別相似的疾病。此外，只有 sCJD 患者會(huì)在相同的區(qū)域同時(shí)出現(xiàn) DWI 皮層下高信號(hào)以及 ADC 低信號(hào)。該表現(xiàn)對(duì)于 sCJD 診斷具有高度的特異性。

鑒于 sCJD 的表型異質(zhì)性，也有嘗試研究 MRI 病灶類(lèi)型和分子亞型之間的相關(guān)性。盡管在不同的 sCJD 亞型中大腦皮質(zhì)，基底節(jié)和丘腦受累呈現(xiàn)不同的類(lèi)型，但有超過(guò) 30% 的患者在 DWI 和 Flair 兩個(gè)序列上均出現(xiàn)海馬信號(hào)的改變，包括 MV1 亞型。

在我們的病例中，患者出現(xiàn)快速進(jìn)展性癡呆，腦 MRI 和腦電圖檢查異常，腦脊液 14-3-3 蛋白和 tau 蛋白均升高，與可能的 sCJD 診斷相符合。但臨床病程和抗 LGI1 抗體陽(yáng)性幫助確診最后診斷。面部和肢體的強(qiáng)直性癲癇發(fā)作可能與 VGKC 相關(guān)性腦炎相關(guān)，這讓我們導(dǎo)決定使用免疫抑制劑治療，即使最初的影像和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并不支持自身免疫性腦炎。

確實(shí)，由于 VGKC 抗體相關(guān)性腦炎少見(jiàn)，且具有顯著異質(zhì)性，其對(duì)于臨床醫(yī)師是一個(gè)很大的診斷挑戰(zhàn)。急速進(jìn)展性認(rèn)知功能下降、行為改變、抑郁、情緒不穩(wěn)和癲癇是該病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。VGKC 抗體相關(guān)性腦炎的治療包括免疫抑制治療，如血漿置換，或靜脈注射免疫球蛋白，以及隨后口服皮質(zhì)類(lèi)固醇。既往有一病例系列報(bào)道顯示，聯(lián)合這些藥物治療可減少血清 VGKC 抗體水平，并不同程度上改善神經(jīng)心理功能，就像我們的病例中所報(bào)道的那樣。

VGKC 抗體相關(guān)性腦炎的臨床，影像學(xué)，電生理和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能與 sCJD 相重疊，導(dǎo)致鑒別診斷上的困難。所有快速進(jìn)展性癡呆的患者均應(yīng)該進(jìn)行抗體相關(guān)性腦炎可能性的評(píng)估。這一評(píng)估應(yīng)包括對(duì)血清電壓門(mén)控鉀離子通道抗體的早期檢測(cè)。在等待最終的血清學(xué)結(jié)果期間，或可嘗試經(jīng)驗(yàn)性使用免疫調(diào)節(jié)治療。