第八節(jié)　抑郁癥的藥物治療（大綱新加）

　　一、抑郁癥的概述
　　抑郁癥（depression）是一種常見的精神障礙，以持續(xù)的心境惡劣與情緒低落、興趣缺失、思維活動緩慢、言語動作減少、精力不足等為主要臨床特征的一組精神障礙，常伴隨認(rèn)知或精神運(yùn)動障礙或軀體癥狀等。根據(jù)抑郁發(fā)作的嚴(yán)重程度分為輕度、中度及重度。
　　抑郁癥的發(fā)病年齡在16～35歲，病因未明。而更年期抑郁癥則是在人由中年向老年過渡期所發(fā)生的以情緒憂郁、焦慮緊張為主要癥狀的一組綜合征。常見于50-60歲的男性或45-55歲的女性，但女性的發(fā)病率高。
　　在更年期內(nèi)，人體內(nèi)分泌功能減退，尤其是性腺功能的變化，使體內(nèi)的一系列平衡失調(diào)，神經(jīng)和精神活動穩(wěn)定性降低，對各種環(huán)境的適應(yīng)力下降。對各種精神因素、外界刺激和身體疾病都比較敏感，耐受力較差，以致工作和生活上一些易引起緊張、悲傷、憂慮或身體疾病都可成為抑郁癥的誘因。

　　二、抑郁癥的臨床表現(xiàn)
　　抑郁癥起病可緩可急，以緩慢者居多，病程初始有頭昏、頭痛、失眠、全身乏力、食欲減退或工作能力下降，后漸發(fā)展為明顯憂郁、焦慮、猜疑等癥狀。抑郁的癥狀如憂郁、焦慮、猜疑等常表現(xiàn)為晨重晚輕。主要表現(xiàn)在以下5個(gè)方面。
　　1.憂郁　情緒低落、精神萎靡、悲觀絕望、幻覺妄想、有明顯自責(zé)感，常把過去的瑣事重提，認(rèn)為自己的錯誤嚴(yán)重、罪孽深重，不思飲食或拒食，拔頭發(fā)或割皮膚，甚至跳樓或自殺。
　　2.焦慮　在情緒低落的同時(shí)，患者焦慮不安、緊張恐懼、坐立不安。此為更年期抑郁癥與其他抑郁癥的顯著差別之一。患者表現(xiàn)為瞻前顧后、心神不寧、猶如大禍臨頭、惶惶不可終日，稍有驚動便不知所措。
　　3.猜疑　敏感多疑，發(fā)病后常把生活中所遇到的事件聯(lián)系起來，在自罪自責(zé)的基礎(chǔ)上，認(rèn)為別人會討厭或陷害他，嚴(yán)重者形成明顯的被迫害妄想?；虬焉眢w的不適和聽到的病情結(jié)合而夸大，形成疑病妄想。
　　4.自主神經(jīng)紊亂　有些人可出現(xiàn)早醒、厭食、消瘦，女性患者可有月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)，男性患者可有陽痿、性欲減退。
　　5.軀體癥狀　多數(shù)人有心率加快或減慢、四肢麻木、肢端發(fā)冷、出汗、頭暈、頭痛、乏力、食欲不振、關(guān)節(jié)痛、便秘、腹瀉等。

　　三、抑郁癥的治療
　　（一）非藥物治療
　　1.心理治療　心理治療可增加藥物治療的依從性。認(rèn)知行為治療和人際關(guān)系治療是抑郁癥治療中應(yīng)用和研究最多的心理療法，這兩種療法都能有效緩解抑郁癥急性期的癥狀和治療慢性抑郁癥狀，若聯(lián)合藥物治療可使有效率從48%提高到73%。另有報(bào)道，人際關(guān)系治療和認(rèn)知行為治療聯(lián)合小劑量抗抑郁藥均能降低抑郁癥的復(fù)發(fā)率。
　　2.電休克治療（ECT） ECT可作為嚴(yán)重消極、自殺、木僵、拒食等重型抑郁患者的首選治療，對難治性抑郁癥者也應(yīng)聯(lián)合ECT治療。
　　3.體育療法　劇烈的有氧運(yùn)動可以改善情緒，減輕焦慮，增進(jìn)食欲、睡眠、性興趣、性功能和自尊，改善抑郁狀態(tài)，提升患者的自尊心，改善記憶和判斷力。
　　4.音樂療法　音樂通過聲波有規(guī)律的頻率變化作用于大腦皮質(zhì)，并對丘腦下部和邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生效應(yīng)，提高皮層神經(jīng)的興奮性，活躍和改善情緒狀態(tài)，消除外界精神心理因素所造成的“緊張狀態(tài)”，調(diào)節(jié)激素分泌、血液循環(huán)、新陳代謝等，提高應(yīng)激能力，改變?nèi)说那榫w和身體功能狀態(tài)。
　　5.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法（rTMS） 高頻磁刺激能興奮大腦皮質(zhì)中水平走向的聯(lián)接神經(jīng)元，并可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)局部代謝水平增高，有明顯抗抑郁作用。
　　6.認(rèn)知療法 尋找更多的樂趣。對于輕度抑郁者可拜訪朋友，接受按摩，飼養(yǎng)寵物，裝飾房屋，度假旅游。
　　7.食物治療　補(bǔ)充維生素B₁、B₂、B₆、B₁₂小維生素C、煙酸、葉酸和泛酸。
　　8.光線療法　季節(jié)性抑郁是由于冬季缺乏陽光引起的，每日在特殊的裝置面前光照半小時(shí)，可改善60%～80%的冬季抑郁癥患者的情緒。
　　（二）藥物治療（種類）
　　1.抗抑郁治療
　　目前抗抑郁藥主要有單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環(huán)類（TCAs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺再攝取抑制劑（NSSA）、5-羥色胺受體阻斷劑／再攝取抑制劑（SARI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）等一系列抗抑郁藥。除MAOI外，其他廣泛用于臨床；三環(huán)類抗抑郁藥雖療效明確，但因作用位點(diǎn)多，易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，目前不建議作為首選藥。
　　（1）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 如氟西汀適于治療伴有焦慮癥的抑郁者，不良反應(yīng)輕微，老年人初始一日10mg，需要時(shí)增至一日20-60mg；帕羅西汀適合治療伴有焦慮癥的抑郁者，作用比三環(huán)類抗抑郁藥快，遠(yuǎn)期療效比丙米嗪好，初始一日20mg，就餐時(shí)服，連續(xù)3周，以后依據(jù)臨床反應(yīng)增減劑量，一日最大劑量為40mg；舍曲林（左洛復(fù)）口服易吸收，不良反應(yīng)比三環(huán)類抗抑郁藥少，適合治療抑郁癥或預(yù)防發(fā)作，一日50-200mg，與食物同服，數(shù)周后可增加50mg。
　?。?span lang=EN-US>2）三環(huán)類抗抑郁藥本類藥服后多數(shù)吸收不完全，且個(gè)體差異很大，口服同等劑量其吸收和療效可相差30～50倍。如丙米嗪一日150～300mg；阿米替林對內(nèi)因性抑郁和更年期的抑郁癥療效好，對反應(yīng)性抑郁癥及神經(jīng)官能癥的抑郁狀態(tài)亦有效，一次25-50mg，一日3次，最大劑量一日150～300mg；多塞平常用于治療焦慮性抑郁和神經(jīng)性抑郁，也可鎮(zhèn)靜和助眠，一日150-300mg；馬普替林奏效快，不良反應(yīng)少，用藥后精神癥狀、對環(huán)境的適應(yīng)力及自制力均可改善，常用劑量一日75～150mg，分2次服用，最大劑量一日150-225mg。
　?。?span lang=EN-US>3）新一代抗抑郁藥如氟伏沙明其優(yōu)點(diǎn)在于既元興奮、鎮(zhèn)靜作用，又無抗膽堿、抗組胺作用，對心血管系統(tǒng)無影響。適合治療各類抑郁者。老年人初始一日50mg，需要時(shí)增至一日100～200mg，就餐時(shí)或餐后服。艾司西酞普蘭對抑郁癥的治療起效較快，每日10mg和20mg。
　?。?span lang=EN-US>4）對糖尿病周圍神經(jīng)病所引起疼痛者可選用度洛西汀，其為5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是惟一可緩解糖尿病周圍神經(jīng)病所引起疼痛的藥物。可用于抑郁癥、神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、焦慮癥、腹部緊張性或壓力性尿失禁，口服，一日40～60mg。
　?。?span lang=EN-US>5）對多種不同抗抑郁藥治療失敗者，可選5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛，一次25～37mg，一日2～3次，需要時(shí)漸增至一日250mg。
　　2.激素調(diào)節(jié)治療
　?。?span lang=EN-US>1）內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療對多數(shù)為自主神經(jīng)功能失調(diào)者，可服谷維素二次10～20mg，一日3次。
　?。?span lang=EN-US>2）對性功能顯著減退者，女性患者可服雌二醇一日1～2mg，連續(xù)21日，在周期14-25日每日加服普美孕酮0.125-0.5mg，連續(xù)2～3療程；炔雌醇一次0.02～0.05mg，一日1～3次；尼爾雌醇一次5mg，一月1次。癥狀改善后維持量為一次1-2mg，每月1～2次；男性可服甲睪酮一次5mg，一日1～2次。
　　常用的抗抑郁藥見表5-24。
　　　　四、抗抑郁藥的合理應(yīng)用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)
　　（1）因人而異應(yīng)用抗抑郁藥，須全面考慮患者癥狀特點(diǎn)、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、合并癥，予以個(gè)體化用藥。
　　（2）應(yīng)盡可能單一用藥（不是聯(lián)合），以避免發(fā)生藥物相互作用，只有在足量、足療程單一用藥治療無效時(shí)方可考慮兩種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥聯(lián)合使用。一般情況不主張聯(lián)用兩種以上抗抑郁藥。同時(shí)，應(yīng)從小劑量開始，逐步遞增劑量，使藥品不良反應(yīng)減至最少，以提高用藥的依從性。當(dāng)小劑量療效不佳時(shí)，可根據(jù)藥品不良反應(yīng)和患者對藥物的耐受情況，漸增至足量（有效劑量上限）。
　　（3）抗抑郁藥種類繁多，雖作用機(jī)制不盡相同，但每一種藥物大約只對70%左右的患者有效，有一部分患者治療無效。這些患者中部分是“難治性抑郁癥”。另外，尚有部分在抗抑郁藥治療中已達(dá)到痊愈患者，在維持治療期間藥物劑量未變，也沒有任何心理社會應(yīng)激事件，卻出現(xiàn)了抑郁復(fù)發(fā)。此現(xiàn)象被稱之“對抗抑郁劑的快速藥物抵抗反應(yīng)”，又稱失效現(xiàn)象。國外研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥者對抗抑郁劑耐藥性的發(fā)生率約25%，一般出現(xiàn)在維持治療期的第31周左右。
　?。?span lang=EN-US>4）聯(lián)合治療經(jīng)過兩種以上作用機(jī)制的藥物足療程治療仍然無效的難治性抑郁癥，及對抗抑郁劑產(chǎn)生快速藥物抵抗反應(yīng)者可嘗試聯(lián)合用藥，包括兩種抗抑郁藥合用、抗抑郁藥與情感穩(wěn)定劑（鋰鹽）合用、抗抑郁藥與非典型抗精神病藥合用。
　　近期研究顯示，抗抑郁劑氟西汀與抗精神病藥如奧氮平、利培酮等聯(lián)合應(yīng)用，治療抑郁癥的療效和安全性均比較理想。
　?。?span lang=EN-US>5）抗抑郁藥的起效時(shí)間通常在2-4周，一般4～6周方可顯效，即便是起效較快的米氮平和文拉法辛，也需l周左右的時(shí)間，因此，要有足夠的耐心，選擇一種藥治療后至少使用4周以上再判定效果，切忌頻繁換藥。如經(jīng)足夠治療劑量、足夠療程而抑郁癥狀仍然未得到緩解（一般出現(xiàn)的比例約為30%），則應(yīng)考慮換藥。換藥應(yīng)注意選擇作用機(jī)制不同、藥物結(jié)構(gòu)不同的抗抑郁藥，這樣可能會有效。如某些患者經(jīng)選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑治療無效，可以考慮文拉法辛、曲唑酮、米氮平等新型抗抑郁藥或單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺等。
　　（6）SSRI（5-羥色胺再攝取抑制劑）可通過乳汁分泌而影響嬰兒，動物試驗(yàn)表明有致畸危險(xiǎn)。因此，對妊娠或準(zhǔn)備懷孕的婦女及哺乳期婦女慎用；對重度腎功能不全者慎用。另外，肝硬化者單次服用SSRI后，幾乎所有SSRI的血漿半衰期均延長1倍，尤其老年人血藥濃度更高。因此肝病患者宜減少SSRI劑量與使用頻率。
　?。?span lang=EN-US>7）SSRI若與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）呋喃唑酮、異煙肼、帕吉林、苯乙肼、丙卡巴肼等聯(lián)合應(yīng)用可出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，必須停用MAOI后14d才可應(yīng)用SSRI，反之亦然。與5-羥色胺激動劑曲馬多、氯米帕明、阿米替林、丙米嗪、芬氟拉明、苯丙胺聯(lián)合應(yīng)用可致5-羥色胺綜合征。與乙醇合用可增加精神和運(yùn)動技能損害的危險(xiǎn)性。
　?。?span lang=EN-US>8）SSRI在用藥初期易引起惡心、嘔吐，食欲減退等反應(yīng)，并可因胃腸道反應(yīng)使體重下降，雖在服用過程中胃腸道反應(yīng)可自行消失，但若持久出現(xiàn)時(shí)則可適當(dāng)合用舒必利、莫沙必利、嗎丁啉等，以減弱或?qū)刮改c道不良反應(yīng)。另SSRI的血漿濃度在老年人比年輕人高約50%～100%，尤以老年女性顯著，這是因?yàn)槔夏耆擞盟帉Ω蚊敢种谱饔幂^強(qiáng)，其年齡因素的影響程度依次為西酞普蘭>帕羅西汀>氟西汀>舍曲林≥氟伏沙明。由于老年人并用其他藥物的可能性較大，因此，應(yīng)注意藥物對肝酶影響所產(chǎn)生的藥物相互作用。
　　（9）性功能障礙是SSRI較常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為34%-43%，常見性功能障礙為性高潮缺失、性欲減退、陰莖勃起障礙，尤以帕羅西汀最為突出。而因性功能障礙停藥者幾乎都引起抑郁癥狀復(fù)發(fā)，表明因服SSRI／SNRI產(chǎn)生性功能障礙而停藥并非最佳選擇，應(yīng)換用較少產(chǎn)生性功能障礙的氟伏沙明或米那普侖，或服用西地那非。
　?。?span lang=EN-US>10）戒斷反應(yīng)也是服用SSRI較常見的不良反應(yīng)。產(chǎn)生戒斷反應(yīng)的原因主要是長期服用SSRI使腦內(nèi)5-HT受體敏感性下調(diào)，當(dāng)突然停服就會使突觸間隙中5-HT濃度下降，神經(jīng)信息傳遞低下引起頭暈、過度睡眠、精神錯亂、夢境鮮明、神經(jīng)敏感性增強(qiáng)、抑郁、惡心等，特別是在半衰期較短的帕羅西汀中最易出現(xiàn)。在服SSRI的妊娠期婦女中，新生兒出現(xiàn)戒斷反應(yīng)也較常見。如出生后見啼哭不止，痙攣，肌張力增高，哺乳困難，呼吸窘迫等，嚴(yán)重者可持續(xù)≥1個(gè)月。因此在長期服用SSRI的患者而需停藥時(shí)，應(yīng)采用逐步減量然后終止的方法。即使如此，仍然存在戒斷反應(yīng)者可用血漿半衰期較長的同類藥替換，待癥狀穩(wěn)定后再逐漸減量或終止。
　?。?span lang=EN-US>11）西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟扶沙明、文拉法辛、度洛西汀對妊娠期婦女慎用；對哺乳期婦女、過敏者禁用。對肝、腎功能不全者慎用，應(yīng)減量且初始劑量宜低。
　?。?span lang=EN-US>12）帕羅西汀、氟伏沙明可引起抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADH），機(jī)制為抗利尿激素分泌增多，致體內(nèi)水分增加出現(xiàn)低鈉血癥，尿滲透壓高于血滲透壓，但低鈉而無脫水，中心靜脈壓增高。