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約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員對(duì)超過 2300 種藥物進(jìn)行乳腺癌細(xì)胞抑制作用篩選后發(fā)現(xiàn)，抗艾滋病病毒藥物－奈非那韋，可延緩 HER2 陽性腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，即便是對(duì)其他抗乳腺癌藥物耐藥的細(xì)胞株。 10 月 5 日在線發(fā)表在美國國家癌癥研究所雜志上的一份探索性研究報(bào)告中，研究人員稱，奈非那韋在 FDA 已批準(zhǔn)的濃度下便可發(fā)揮效用。所謂的 HER2 陽性乳腺癌，即，含有蛋白質(zhì) HER2，這部分病例占 25％至 30％，與 HER2 陰性乳腺癌相比，它更具有侵襲性并且對(duì)激素治療反應(yīng)程度更低，這種狀況推動(dòng)了人們對(duì)更好的藥物治療方法的尋求，尤其是通過對(duì)已上市藥物改變用途來加速尋找新藥。 約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)和分子學(xué)科教授，Jun O. Liu 博士說，“從零開始的新藥開發(fā)非常費(fèi)錢又費(fèi)時(shí)，據(jù)估計(jì)一個(gè)新化合物到上市需要約 10 億美元費(fèi)用以及 10 年以上的時(shí)間?！敝铝τ谒幬锒伍_發(fā)研究近十年的 Liu 教授稱，“現(xiàn)有藥物都已經(jīng)跨越最為昂貴的安全性和注冊(cè)的障礙”。 為了加快藥物發(fā)現(xiàn)，Liu 和他的同事們建立了約翰霍普金斯大學(xué)的藥物庫，目前有近 2900 種藥物，其中大部分是已獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物。所有藥物均經(jīng)過了測試劑量安全性的 I 期臨床試驗(yàn)。 在這項(xiàng)新的研究中，Liu 和他的團(tuán)隊(duì)從兩例患者的乳腺癌細(xì)胞開始，對(duì)藥物庫所有藥物進(jìn)行細(xì)胞增殖抑制力的測試，效果最好的 70 種藥物進(jìn)入了第二輪篩選。第二輪篩選中用于測試的細(xì)胞來自基因各不相同的 7 例患者，看哪些藥物效果最好。 在這些藥物中選出了 5 種藥物，它們具有阻止或減緩 HER-2 陽性細(xì)胞生長作用。這 5 種藥物中的奈非那韋，由于它看似干擾了蛋白質(zhì) HER2 本身，對(duì) HER-2 陽性細(xì)胞的作用比其它藥物更強(qiáng)，從而被選用做下一步的測試。Liu 說，人們已知奈非那韋有廣泛的抗癌作用，可治療黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。 為了檢測奈非那韋在植入 HER2 陽性或 HER2 陰性人乳腺癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)的療效，該小組對(duì)小鼠給予安慰劑或人用等效劑量的奈非那韋，然后測定腫瘤大小為期一個(gè)月。結(jié)果顯示奈非那韋能延緩小鼠體內(nèi)的 HER2 陽性腫瘤的生長，但對(duì) HER2 陰性腫瘤沒有作用。 為了解奈非那韋是否可延緩耐藥腫瘤的生長，即對(duì)常用的乳腺癌治療藥物如曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞株，研究人員分別采用奈非那韋、曲妥珠單抗或拉帕替尼來處理耐藥細(xì)胞株和非耐藥細(xì)胞株。結(jié)果顯示只有奈非那韋對(duì)耐藥和非耐藥細(xì)胞均有阻止細(xì)胞生長的作用。 在用于對(duì)抗艾滋病毒時(shí)，奈非那韋抑制了被稱為蛋白酶的一種酶的作用，這種酶可分解蛋白質(zhì)。Liu 的研究小組想要了解奈非那韋是否通過同樣的作用機(jī)制來減緩乳腺癌細(xì)胞生長。為了檢驗(yàn)這一點(diǎn)，他們將奈非那韋作用于各種酵母細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞與人細(xì)胞的基因相似性很高，所以它們被普遍用于進(jìn)行藥物作用的研究。每一種酵母細(xì)胞都經(jīng)過基因工程改造而使某種特定蛋白質(zhì)的合成不足，使其更容易受到環(huán)境壓力的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將藥物用于一種合成 HSP90 蛋白不足的酵母時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這提示奈非那韋系與非蛋白酶的 HSP90 發(fā)生了相互作用。 Liu 說“這很有趣，我們得知 HSP90 還可以結(jié)合 HER2，我們現(xiàn)在認(rèn)為奈非那韋可能會(huì)干擾這種相互作用?！彼€補(bǔ)充說“這是臨床試驗(yàn)的一個(gè)良好開端。” 這篇論文的其他作者包括約翰霍普金斯大學(xué)的 Joong Sup Shim、Rajini Rao 和 Inkyu Han；美國國家癌癥研究所的 Kristin Beebe 和 Len Neckers；埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Rita Nahta。 |
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