作者：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院 陸舜 李子明

進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。根據(jù)分子標(biāo)志篩選特定的疾病人群，應(yīng)用阻斷此標(biāo)志的化合物來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)已成為治療肺癌的新思路，目前已知的具有顯著分子特征的標(biāo)志有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)突 變和R0S1突變等，存在驅(qū)動(dòng)基因突變患者首選靶向治療已經(jīng)得到學(xué)者的廣泛認(rèn)可。美國(guó)的肺癌突變聯(lián)盟(Lung Cancer Mutation Consortiiim;LCMC：)研究表明有 EGFR 敏感突變的患者接受大約中位16個(gè)月厄洛替尼和10個(gè)月吉非替尼治療 后疾病出現(xiàn)進(jìn)展;ALK陽(yáng)性的肺腺癌患者接受大約中位8個(gè)月crizotinib治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，對(duì)于這部分患者如何才能進(jìn)一步延長(zhǎng)生存，化療是一個(gè)很重要的選擇。同時(shí)目前研究表明:至今仍有大約40%的肺癌患者不存在任何一種我們已知的驅(qū)動(dòng)基因，這些患者的治療仍然需要化療作為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。因此，當(dāng)務(wù)之急是要了解如何最好地個(gè)體化使用化療與靶向治療藥物。

1.對(duì)于有驅(qū)動(dòng)基因的肺癌患者如何使用化療

有驅(qū)動(dòng)基因的肺癌患者接受化療藥物或靶向藥物的隨機(jī)試驗(yàn)中，一個(gè)重要的觀察指標(biāo)是驅(qū)動(dòng)基因是否增加化療的療效。例如，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇與吉非替尼比較的IPASS試驗(yàn)中，有EGFR突變的腺癌患者接受化療的療效是EGFR 野生型患者的兩倍(47%vs 24%)。ALK陽(yáng)性肺癌患者接受 crizotinib或者化療(無(wú)論是用培美曲塞或多西他賽)后PR率分別在65%與20%，早期不加選擇的患者接受培美曲塞治療的患者PR率僅為ALK陽(yáng)性患者接受培美曲塞的1/3。有驅(qū)動(dòng)基因的患者接受化療療效較好的原因目前仍然不是很清楚，這些結(jié)果可為今后研究如何增加化療的敏感性提供線索。

2.化療如何與靶向治療聯(lián)合使用

既往十年中有不少關(guān)于化療聯(lián)合靶向治療的研究，目的是兩者聯(lián)合以求提高效果。但是初始的結(jié)果卻令人失望。INTACT1和INTACT2試驗(yàn)中，將吉非替尼(Iressa)聯(lián)合健擇+ 順鉑(GP)與泰素+卡銷(TC)治療初治NSCLC患者，均未見(jiàn)與單用化療相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而同樣TRIBUTE試驗(yàn)比較了泰素+卡鈾以及泰素+卡鉑聯(lián)合厄洛替尼(Tarceva) 150mg/d治療NSCLC，兩者緩解率、TTP和生存率亦無(wú)明顯差異，反見(jiàn)厄洛替尼組皮疹和腹瀉的發(fā)生率顯著增加。

已有基礎(chǔ)研究證實(shí)，厄羅替尼在多西他賽之后序貫使用 可增強(qiáng)后者的M期阻滯和誘導(dǎo)凋亡的作用，提示靶向與化療 序貫得當(dāng)可能有協(xié)同作用。FAST-ACT研究⑺比較了吉西他 濱+順鈾/卡銪方案序貫或不序貫厄羅替尼治療的療效與安全性。序貫厄羅替尼組PFS顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降 低43%。該研究顯示，厄羅替尼與化療序貫一線治療晚期肺 癌可能是一種有希望的治療模式。FAST-ACT- E 是在前期 基礎(chǔ)上開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅲ期研究。研究顯示厄洛替尼組與安慰劑組相比，中位 PFS(7.6 個(gè)月 vs. 6.0 個(gè)月，HR=0.57，P<0.0001)， 中位OS(18.3個(gè)月vs 15.2個(gè)月均有顯著性意義。在出現(xiàn)客觀緩解的患者中，厄洛替尼組的中位緩解 持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于安慰劑組(10.3個(gè)月vs. 5.6個(gè)月，HR=0.32， P<0.000l)o對(duì)EGFR突變亞組進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與安慰劑的中位 PFS(18.8 個(gè)月 vs. 8.8 個(gè)月,P<0.0001)，中位 OS (31.4個(gè)月vs. 20.6個(gè)月差距更加顯著。未來(lái)需要進(jìn)一步關(guān)注化療與靶向藥物如何結(jié)合在一起。

3.化療與免疫治療的聯(lián)合使用

以往研究人員普遍不愿意將細(xì)胞毒化療藥物與免疫療法結(jié)合在一起使用，其理由在于化療后導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少會(huì)拮抗免疫治療，并且化療導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡既不是免疫原性(通過(guò)組織細(xì)胞凋亡)，也不是免疫抑制性(通過(guò)大量的抗原釋放導(dǎo)致細(xì)胞耐受和衰竭)。然而，目前有研究表明:細(xì)胞毒性化療可與針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)有協(xié)同機(jī)制，相關(guān)的理由可能有

·腫瘤特異性抗原加工和呈遞由專職抗原呈遞細(xì)胞的釋放；

·腫瘤細(xì)胞表面上的主要組織相容性復(fù)合物表達(dá)的上調(diào)；

·免疫刺激性細(xì)胞因子和趨化因子上調(diào)可以直接導(dǎo)致T 細(xì)胞浸潤(rùn)，起到增強(qiáng)療效的作用；

·破壞免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境；

·促進(jìn)某些危險(xiǎn)/死亡信號(hào)的表達(dá)，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。

最近的研究還表明，某些常用于治療肺癌患者的化療藥物，包括順鈾、紫杉醇、吉西他濱，均能增強(qiáng)患者針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。在小鼠模型中，紫杉醇，順鉬可以使腫瘤細(xì)胞更容易被腫瘤特異性細(xì)胞毒性T-細(xì)胞殺傷。T-細(xì)胞介導(dǎo)的增加腫瘤細(xì)胞的殺傷并沒(méi)有導(dǎo)致T細(xì)胞朝向鄰近的正常組織遷移的增加。既往有一項(xiàng)類似的研究表明，乳腺癌患者接受紫杉醇治療后顯著增加淋巴細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)，從而增加臨床療效。其他相關(guān)的研究已經(jīng)表明，吉西他濱在腫瘤微環(huán)境中能選擇性地消耗某些免疫細(xì)胞(包括髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而提高T細(xì)胞活性，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的效應(yīng)。

基于這些研究結(jié)果，兩個(gè)臨床研究已經(jīng)評(píng)估細(xì)胞毒化療藥物聯(lián)合T細(xì)胞檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑治療肺癌患者的療效。Lynch等將204例晚期肺癌患者隨機(jī)分配到卡鉑和紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián) 合ipilimumab (抗-CTLA-4)治療。ipilimumab被同時(shí)與化療聯(lián) 合或化療兩個(gè)周期后開(kāi)始使用。與單純化療組相比，聯(lián)合治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)(5.6個(gè)月vs. 4.6個(gè)月，HR 0.72， P=0.05);第二項(xiàng)研究將nivolumab (抗PD-1)與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合?？傆行蔬_(dá)到30%?40%，這個(gè)結(jié)果并不優(yōu)于既往單純化療的結(jié)果，我們需要等待長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步證實(shí) nivolumab與化療聯(lián)合是否可以增加緩解率與生存期。

4.抗體-藥物偶聯(lián)

化療的一個(gè)缺陷是由于正常和惡性組織均暴露于藥物，而正常組織所能耐受的毒性限制了化療的劑量?？贵w-藥物偶聯(lián)物可以將腫瘤抗原特異性抗體與藥物共價(jià)連接，從而改善藥物輸送到腫瘤細(xì)胞的途徑，并減少了對(duì)正常組織的毒性。經(jīng)常使用的四個(gè)治療策略包括:抗體-蛋白質(zhì)毒性偶聯(lián)物，抗體-放射性核素偶聯(lián)物，抗體-小分子藥物和抗體-酶偶聯(lián)物連同小分子的前藥。

有一項(xiàng)研究鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療晚期 NSGLC的隨機(jī)E期試驗(yàn)，以及一項(xiàng)研究單藥曲妥珠單抗二 線治療晚期NSGLC的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)患者接 受曲妥珠單抗治療后獲益，但是這兩項(xiàng)研究均未對(duì)HER2的表達(dá)情況做研究，結(jié)合在胃癌以及其他腫瘤方面類似的經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)有必要研究針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中HER2過(guò)度表達(dá)而采用 相關(guān)抗體聯(lián)合化療的問(wèn)題。

既往研究已經(jīng)表明葉酸受體在許多惡性腫瘤中有表達(dá)， Vintafolide ( EC 145)是一個(gè)連接葉酸與微管去穩(wěn)定劑(例如：長(zhǎng)春堿）的藥物，葉酸-藥物偶聯(lián)物與葉酸受體結(jié)合，當(dāng)發(fā)生胞吞作用時(shí)，可以使藥物長(zhǎng)期潴留在惡性細(xì)胞內(nèi)，從而提高療效。臨床前數(shù)據(jù)表明該藥物可以與長(zhǎng)春堿或多西他賽有協(xié)同 作用，目前需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床研究。

除此之外，針對(duì)肺癌主要驅(qū)動(dòng)基因之一的KRAS靶點(diǎn)的靶向治療研究也已取得一定進(jìn)展。2014年肺癌靶向新藥RAS基因抑制劑安卓健II期臨床方案在FDA臨床官網(wǎng)發(fā)布；7月，在以美國(guó)約翰霍普金斯為首的七個(gè)醫(yī)學(xué)中心正式展開(kāi)病人的收案。安卓健I期臨床顯示不良反應(yīng)僅為輕度胃腸道反應(yīng)，為安全性很高的靶向新藥。對(duì)比易瑞沙、特羅凱而言在患者耐受性方面優(yōu)勢(shì)明顯。

結(jié)論

到目前為止，化療對(duì)于早期完整手術(shù)后以及根治性放療 后肺癌的治療有著重要的地位，同時(shí)化療藥物具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，可以作為一種新的方法以提高T細(xì)胞的抗癌活性。在這個(gè)有成功經(jīng)驗(yàn)和巨大的潛力的靶向治療時(shí)代，化療仍然是我們需要關(guān)注的方面。