【背景】

早產(chǎn)定義為孕20周0天至36周6天之間的分娩。早產(chǎn)的診斷通常依賴于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)了伴有宮頸管擴(kuò)張或消失（或兩者并存）的規(guī)律宮縮，或?qū)m口擴(kuò)張>2cm同時伴有剛開始的規(guī)律宮縮。但僅有不到10%的孕婦在臨床診斷后7天內(nèi)真正發(fā)展為早產(chǎn)。必須認(rèn)識到未破膜的自發(fā)性早產(chǎn)僅占早產(chǎn)的一部分，更多的是未足月胎膜早破的早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)。

傳統(tǒng)上，預(yù)防早產(chǎn)的非藥物治療包括臥床休息、禁止性交、情緒激動和水化治療。然而這些治療的有效性缺乏證據(jù)支持，且已有其相關(guān)副作用的報道。藥物治療則包括使用抑制宮縮的藥物及預(yù)防宮內(nèi)感染的抗生素治療。藥物治療被認(rèn)為明顯改善了新生兒預(yù)后，其中包括使用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺及胎兒其他器官的成熟以及硫酸鎂的胎兒神經(jīng)保護(hù)作用。

【臨床思考和推薦】

什么檢查可用于發(fā)現(xiàn)以早產(chǎn)孕周內(nèi)宮縮為癥狀的患者進(jìn)展為早產(chǎn)的危險因素？

已證明胎兒纖維連接蛋白陽性或者宮頸縮短與早產(chǎn)相關(guān)，所以臨床使用測定胎兒纖維連接蛋白或測量宮頸長度中的單個或聯(lián)合實驗對有臨床癥狀的孕婦進(jìn)行早產(chǎn)的診斷和預(yù)測。雖然觀察性研究報告提示測定胎兒纖維連接蛋白及宮頸長度可以有助于醫(yī)務(wù)人員減少不必要的資源浪費(fèi)，但這一結(jié)果并無隨機(jī)試驗的相關(guān)結(jié)果支持。而且，胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽性預(yù)測值差，不能因此排除對急癥患者進(jìn)行治療。

哪些早產(chǎn)患者需要臨床干預(yù)？

確診先兆早產(chǎn)患者是否會發(fā)展為早產(chǎn)非常困難。近30%的先兆早產(chǎn)患者自然緩解，近50%的先兆早產(chǎn)住院后實際上足月分娩。降低分娩可能的干預(yù)措施僅適于那些處于延長后對新生兒有益的孕周。一般認(rèn)為保胎治療直到48小 時才有效的，所以只有對延長孕齡48小時胎兒可以受益的孕婦才應(yīng)使用保胎治療。

一般來說，無生機(jī)兒沒有使用保胎治療的指征。在這個孕周，不論是否給予臨床干預(yù)，新生兒的患病率和死亡率都過高，所以不必讓母體承擔(dān)保胎治療的相關(guān)副作用。也沒有證據(jù)提示對無生機(jī)兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。當(dāng)然，有時也要適當(dāng)給予無生機(jī)兒孕齡期婦女保胎治療，比如當(dāng)病人有明確的可能導(dǎo)致早產(chǎn)的病因（如腹腔內(nèi)的手術(shù)），雖然這些干預(yù)措施的有效性也未獲得證實。使用預(yù)防早產(chǎn)的 干預(yù)措施的上限是孕齡34周。由于保胎藥物和糖皮質(zhì)激素的相關(guān)風(fēng)險，對有自發(fā)性早產(chǎn)的高?；颊邞?yīng)限制使用。當(dāng)延長孕齡對母體或胎兒存在風(fēng)險，或使用保胎藥物的風(fēng)險大于早產(chǎn)風(fēng)險時應(yīng)避免使用保胎藥物。

當(dāng)孕婦有規(guī)律宮縮但不合并宮頸改變時需要治療嗎？

未足月孕期的規(guī)律性宮縮非常常見，它不一定導(dǎo)致后續(xù)的宮頸改變。在一個對763名先兆早產(chǎn)孕婦的不定期分類隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，僅18%的孕婦發(fā)生孕37 周前的早產(chǎn)，僅3%的患者在癥狀出現(xiàn)后2 周內(nèi)分娩。沒有證據(jù)表明需要對不伴有宮頸改變的規(guī)律宮縮患者預(yù)防性使用保胎藥物、自我監(jiān)測宮縮、環(huán)扎術(shù)或麻醉藥物來預(yù)防早產(chǎn)發(fā)生，所以，對不伴有宮頸改變的有規(guī)律性宮縮的未足月孕婦，尤其是宮口擴(kuò)張小于2 cm者，通常不應(yīng)給予保胎治療。

早產(chǎn)患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是否改善新生兒預(yù)后？

產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是改善早產(chǎn)兒預(yù)后的最有效治療。對孕24-34周之間可能在7 天內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的孕婦推薦使用單療程糖皮質(zhì)激素治療。一項Cochrane薈萃分析表明無論是否存在胎膜破裂，糖皮質(zhì)激素的治療均能使早產(chǎn)兒受益，而且推薦 所有的早產(chǎn)兒均應(yīng)在產(chǎn)前考慮使用單療程糖皮質(zhì)激素治療。對有可能發(fā)生 急性早產(chǎn)的孕婦，糖皮質(zhì)激素的使用也可以明顯降低新生兒的患病率及死亡率。分娩前已接受糖皮質(zhì)激素治療組相對于未接受治療組，新生兒呼吸窘迫綜合征（相對風(fēng)險值[RR]0.66；95%可信區(qū)間[CI]0.59-0.73）、新生兒顱內(nèi)出血（RR 0.54；95% CI0.43-0.69）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（RR 0.46；95% CI 0.29-0.74）、新生兒死亡（RR 0.69；95% CI 0.58-0.81）的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率均明顯下降。

一項隨機(jī)研究表明搶救性單療程糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對新生兒有更多益處。研究限于胎膜完整的先兆早產(chǎn)患者，如果至 少2周以前已給予糖皮質(zhì)激素治療，孕周未達(dá)33周，且臨床判斷其可能在下一周發(fā)生早產(chǎn)時，再次給予一個療程糖皮質(zhì)激素治療。一項薈萃分析認(rèn)為對已使用單療程糖皮質(zhì)激素治療7天后，仍有在孕34周前發(fā)生早產(chǎn)可能的患者可考慮在分娩前再次使用一個療程的糖皮質(zhì)激素治療。然而，目前仍不提倡常規(guī)使用雙療程或多療程的糖皮質(zhì)激素治療。

倍他米松和地塞米松是孕期最常用于促進(jìn)胎兒成熟的糖皮質(zhì)激素，也是研究最多的兩種藥物。倍他米松或地塞米松可明顯降低新生兒死亡率。無論是基礎(chǔ)治療還是搶救性治療，均應(yīng)給予12 mg倍他米松每24小時一次共2次肌注或給予地塞米松6 mg每12小時一次共4次肌注。由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時間即便不到24小時，也能明顯降低新生兒的患病率及死亡率，所以即使在臨床判斷分娩前可能不能完成整個療程的糖皮質(zhì)激素 治療時，仍應(yīng)給予第一次劑量的糖皮質(zhì)激素。然而，縮短糖皮質(zhì)激素的使用間隔或增加劑量并未顯示對新生兒有更大的益處。

硫酸鎂的對胎兒有神經(jīng)保護(hù)作用嗎？

早期的觀察研究發(fā)現(xiàn)曾暴露于硫酸鎂的早產(chǎn)兒神經(jīng)功能障礙發(fā)生率降低。隨之，幾項大型臨床研究評估了早產(chǎn)兒、新生兒神經(jīng)保護(hù)和硫酸鎂的相關(guān)證據(jù)。2009年的一項薈萃分析綜合分析了硫酸鎂對新生兒神經(jīng)保護(hù)的臨床研究。對可信的臨床試驗進(jìn)行綜合分析，表明分娩前以保護(hù)神經(jīng)為目的使用硫酸鎂可降低新生兒腦癱（RR,0.71; 95% CI，0.55-0.91）。之后的另2 項薈萃分析給出了同樣的結(jié)論。

但沒有一項研究表明這種方法使用硫酸鎂可以延長孕周。在3項主要研究中發(fā)現(xiàn)硫酸鎂對母體有輕微副作用，但所有的研究及較大的薈萃分析中均未發(fā)現(xiàn)母體發(fā)生嚴(yán)重的硫酸鎂并發(fā)癥（如心跳驟停、呼吸抑制、死亡）。

有3個主要的隨機(jī)臨床實驗都旨在評估硫酸鎂對胎兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后和死亡的作用，但由于研究對象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究人群、硫酸鎂的應(yīng)用方案、治療的孕周和結(jié)果評估方式的不同，很難對這些研究進(jìn)行比較。然而，相當(dāng)數(shù)量的可信證據(jù)表明對預(yù)期在孕32周前分娩的患者，硫酸鎂可降低其活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度和風(fēng)險。選擇使用硫酸鎂對胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一、具體的規(guī)范，包括治療對象、治療方案、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與其中一項大型研究一致。

保胎藥物可改善早產(chǎn)兒結(jié)局嗎？

保胎藥物可短期內(nèi)延長孕周，以盡量完成分娩前糖皮質(zhì)激素治療和硫酸鎂保護(hù)神經(jīng)治療，或者完成宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至上級醫(yī)院。但是，沒有任何證據(jù)表明保胎藥物可以直接改善早產(chǎn)兒預(yù)后或其導(dǎo)致的孕齡延長對新生兒有統(tǒng)計學(xué)意義上的益處。

宮縮是早產(chǎn)最常見的臨床癥狀。所以，抑制宮縮成為保胎治療的主要措施。很多藥物被用于抑制宮縮，包括硫酸鎂、鈣離子通道阻滯劑、縮宮素拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和β-腎上腺素能受體激動劑?？傮w來說，建議使用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時間延長孕周（至48小時）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療。一項隨機(jī)研究表明經(jīng)皮的硝化甘油可短期延長孕齡，尤其是對未滿28孕周者。不過，它的母體副作用也非常明顯。需要更多的數(shù)據(jù)來證明它的有效性和安全性。

應(yīng)用硫酸鎂來延長急性早產(chǎn)臨產(chǎn)患者的孕齡也作用有限。如果在應(yīng)用硫酸鎂給予胎兒神經(jīng)保護(hù)治療時仍有早產(chǎn)臨產(chǎn)的規(guī)律宮縮，可給予另一種宮縮抑制劑來短期延長孕齡。臨床醫(yī)生需要警惕β-腎上腺素能受體激動劑和鈣離子通道阻滯劑與硫酸鎂合用可導(dǎo)致嚴(yán)重的母體并發(fā)癥。對于小于32周孕齡者，可考慮吲哚美辛 與硫酸鎂合用。一些回顧性病例對照研究和隊列研究評價了短期使用吲哚美辛后新生兒的預(yù)后，其中包括壞死性小腸結(jié)腸炎。如果考慮到使用療程、使用孕周、藥物的使用間隔、使用后至分娩的時間等，這些研究的結(jié)果并不一致。與所有其他保胎藥物一樣，必須在考慮到可能的益處和風(fēng)險后謹(jǐn)慎的短期使用吲哚美辛。

2011年，因為此藥的母體副作用嚴(yán)重，美國食品與藥品管理局（FDA）對使用特布他林治療先兆早產(chǎn)給予安全警告。另一個回顧性分析發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能受體激動劑對子代的不良影響。這些研究表明特布他林應(yīng)限于住院病人短期保胎或應(yīng)急抑制子宮收縮過頻。

在緊急治療后是否仍需要用保胎藥物維持？

維持使用保胎藥物對預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后是無效的，所以不建議使用。一項薈萃分析顯示使用硫酸鎂維持治療組與使用安慰劑或在最初應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動劑治療組在預(yù)防早產(chǎn)及改善新生兒預(yù)后方面無明顯差異。同樣也不建議維持應(yīng)用β-腎上腺素能受體激動劑來延長孕齡或預(yù)防早產(chǎn)。FDA明確警告孕期不能長期口服特布他林。因為缺乏有效性和其潛在的母體風(fēng)險，FDA聲明口服特布他林不能用于所有的早產(chǎn)保胎治療， 而注射用特布他林僅能用于住院患者，并需要嚴(yán)格監(jiān)測，且應(yīng)用時間不能長于48-72小時。硝苯地平的維持治療相對于安慰劑也沒有明顯的延長孕齡或改善新生兒預(yù)后的作用。阿托西班的維持治療是唯一與安慰劑相比能延長孕齡的治療，但美國沒有阿托西班。

抗菌藥物治療是否對先兆早產(chǎn)有意義？

宮內(nèi)細(xì)菌感染時早產(chǎn)的重要原因之一，尤其是孕齡小于32周者。理論上認(rèn)為感染和炎癥與宮縮相關(guān)?；谶@個概念，很多臨床隨機(jī)試驗研究了抗生素用于未破膜先兆早產(chǎn)是否能延長孕齡并降低新生兒死亡率。然而，大多數(shù)研究并未顯示抗生素治療的有效性。有一項對八個隨機(jī)對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)抗生素組與安慰劑組在延長孕齡、預(yù)防早產(chǎn)、降低新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒敗血癥方面沒有差異。實際上，抗生素使用可能導(dǎo)致長期的危害。因此，抗生素不建議用于未破膜的先兆早產(chǎn)患者。但對未足月胎膜早破先兆早產(chǎn)患者及B型鏈球菌攜帶者建議使用抗生素治療。

非藥物治療對保胎有效嗎？

評估早產(chǎn)的風(fēng)險僅僅依賴于臨床癥狀和體格檢查是錯誤的。以前，當(dāng)先兆早產(chǎn)可疑癥狀出現(xiàn)時，臨床醫(yī)生在用或不用鎮(zhèn)靜劑減少子宮活動性的基礎(chǔ)上，建議孕婦減少活動并增加水的攝入（水化）。多數(shù)專家主張待宮頸擴(kuò)張或展平后再使用保胎藥物。但是，預(yù)防性治療（包括保胎藥物使用、臥床休息、水化、鎮(zhèn)靜劑使用）對有早產(chǎn)風(fēng)險但無臨床癥狀的患者已經(jīng)證實是無效的。雖然建 議對有癥狀的患者采用臥床休息和水化治療，但這些措施并未發(fā)現(xiàn)能有效防止早產(chǎn)，故不能常規(guī)推薦。另外，也不能低估其潛在的風(fēng)險包括靜脈血栓形成、骨質(zhì)脫鈣、去適應(yīng)作用（長期失重后心血管機(jī)能的一種改變）和其他一些消極作用（如失去工作）。

對多胎妊娠的孕婦早產(chǎn)管理有區(qū)別嗎？

對多胎妊娠的孕婦，保胎藥物有更高的風(fēng)險，如肺水腫。另外，預(yù)防性使用保胎藥物治療并不能降低這些孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險或改善新生兒預(yù)后。沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)表明對多胎妊娠患者孕期使用糖皮質(zhì)激素有明顯益處，但由于單胎妊娠患者在孕期使用糖皮質(zhì)激素明顯有益，多數(shù)專家仍建議對多胎妊娠先兆早產(chǎn)的患者產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素。同樣推及使用硫酸鎂保護(hù)胎兒神經(jīng)。

【推薦的總結(jié)】

以下的推薦和結(jié)論建立在良好可信的研究基礎(chǔ)上（A級證據(jù)）

1.推薦對孕24-34周在7天內(nèi)可能發(fā)生早產(chǎn) 的孕婦使用單療程糖皮質(zhì)激素。

2.相當(dāng)數(shù)量的證據(jù)提示硫酸鎂可降低孕32 周前活產(chǎn)兒腦癱的嚴(yán)重程度及風(fēng)險，選擇使用硫酸鎂對胎兒進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的醫(yī)院應(yīng)制定統(tǒng)一、具體的規(guī)范，包括治療對象、治療方案、聯(lián)合應(yīng)用的保胎藥物及其監(jiān)測，且這些內(nèi)容應(yīng)力求與一項大型研究一致。

3.推薦應(yīng)用一線宮縮抑制劑如β-腎上腺素能受體激動劑、鈣離子通道阻滯劑或NSAIDs來短時間延長孕周（至48小時）以完成孕期糖皮質(zhì)激素治療。

4.保胎藥物的維持應(yīng)用對延長孕齡及改善新生兒預(yù)后無效，不推薦使用。

5.抗生素不能用于未破膜先兆早產(chǎn)患者來延長孕齡或改善新生兒預(yù)后。

以下的推薦和結(jié)論建立在有限的和不一致的研究基礎(chǔ)上（B級證據(jù)）

1.對于在使用第一療程糖皮質(zhì)激素治療至少7天后如仍有可能在孕34周前早產(chǎn)的孕婦，可考慮再使用一個療程糖皮質(zhì)激素。

2.不常規(guī)推薦臥床休息和水化用于預(yù)防早產(chǎn)。

3.胎兒纖維蛋白陽性及宮頸縮短兩者的獨(dú)立陽性預(yù)測值差，不能因為其中一項陽性就對急癥患者進(jìn)行治療。

【推薦的工作指標(biāo)】

小于34周孕齡已接受糖皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)孕婦比例

參考文獻(xiàn)：

作者：Committee on Practice Bulletin 來源：ACOG Practice Bulletin :VOL 119,NO.6,JUNE 2012:1308-17. 譯者：虞晴（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）審校：陳燕（河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院）李婷（上海同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院）