帕金森病伴發(fā)抑郁的中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌僵直和姿勢(shì)障礙等運(yùn)動(dòng)障礙為主要特征。近年來(lái)研究表明PD常合并睡眠障礙、情緒障礙(主要包括抑郁、焦慮等)、嗅覺(jué)障礙、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中抑郁狀態(tài)的發(fā)生率達(dá)33.0％。帕金森抑郁的發(fā)生與病程、文化程度、Webster評(píng)分、MMSE評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與年齡、性別、婚姻狀況、經(jīng)濟(jì)情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)該病伴發(fā)抑郁癥，可直接影響患者的日常生活，給患者強(qiáng)烈的陰性暗示，導(dǎo)致患者產(chǎn)生消極情緒，對(duì)其生活質(zhì)量的干擾往往比運(yùn)動(dòng)障礙更加可怕與嚴(yán)重。帕金森病抑郁(Parkinson’s disease depressiom.PDD)目前以藥物治療為主，且副反應(yīng)較多，長(zhǎng)期用藥療效減退，中西醫(yī)結(jié)合治療本病療效顯著，現(xiàn)就近年中西醫(yī)結(jié)合研究帕金森病抑郁的相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

l.社會(huì)因素

1.1應(yīng)激性生活事件臨床觀察發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在首次發(fā)作之前曾遇到應(yīng)激性生活事件的機(jī)率較高。一般認(rèn)為，首次發(fā)作前的應(yīng)激性生活事件會(huì)使患者產(chǎn)生腦生理活動(dòng)的持久改變，導(dǎo)致大腦一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)功能改變，也可能導(dǎo)致神經(jīng)元的喪失和突觸的減少，從而使患者處于高危狀態(tài)容易產(chǎn)生抑郁發(fā)作。作為一種長(zhǎng)期的慢性致殘性疾病，PD本身的癥狀及其所導(dǎo)致的軀體功能障礙成為一種應(yīng)激性生活事件，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

1.2社會(huì)支持社會(huì)支持是一組由個(gè)人接觸所構(gòu)成的關(guān)系網(wǎng)。透過(guò)這些關(guān)系網(wǎng)，個(gè)人得以維持其認(rèn)同，并獲得情緒支持、物質(zhì)援助及服務(wù)等。PD伴發(fā)抑郁患者除了具有PD本身的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有精力減少、晨起疲倦感、睡眠障礙等軀體癥狀群，還表現(xiàn)為情緒低落、興趣減少、快感缺失、絕望、自責(zé)、反應(yīng)遲鈍、注意力集中困難、記憶力下降等心理癥狀群，因此對(duì)照料者的要求比一般的PD患者要高得多?；颊咚@得的社會(huì)支持量在疾病轉(zhuǎn)歸中扮演著重要角色。中國(guó)程氏等使用漢密爾頓抑郁量表、中國(guó)社會(huì)支持量表、帕金森病綜合評(píng)分量表等對(duì)121例PD伴發(fā)抑郁患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，獲得社會(huì)支持越少的患者，其病情嚴(yán)重程度更高，PD的抑郁與PD嚴(yán)重度、病程和社會(huì)支持水平顯著相關(guān)。

2.生物學(xué)機(jī)制

2.1神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)變化＊從諸多研究結(jié)果看來(lái)，PD伴發(fā)抑郁者多有大腦皮層或皮層下核團(tuán)神經(jīng)元的變性、丟失。定量MRI測(cè)量顯示PD患者與健康對(duì)照者的灰質(zhì)密度沒(méi)有差別，但PD伴發(fā)抑郁者的雙側(cè)眶額回、右側(cè)顳區(qū)、邊緣系統(tǒng)的灰質(zhì)密度減少。扣帶回前部灰質(zhì)密度下降也見(jiàn)于PD伴發(fā)抑郁者。邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元缺失，尤其是從腦干A10區(qū)發(fā)出的黑質(zhì)正中邊緣的多巴胺能神經(jīng)元的缺失，可能對(duì)PD伴發(fā)的抑郁有重要影響。有研究應(yīng)用功能核磁共振對(duì)2組嚴(yán)重程度相肖的PD患者(一組為PD伴重型抑郁，另一組為PD不伴發(fā)抑郁)進(jìn)行比較研究，顯示PD伴發(fā)重型抑郁者較不伴發(fā)抑郁者左側(cè)丘腦背中部和額前皮質(zhì)中部皮層活動(dòng)減少。對(duì)PD伴發(fā)抑郁者的尸檢結(jié)果顯示，PD伴發(fā)抑郁者出現(xiàn)中腦和腦干神經(jīng)元的廣泛丟失，伴有單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的異常。然而，在活體研究中，特異單胺遞質(zhì)缺乏的證據(jù)很少。以上研究提示，PD伴發(fā)抑郁者大腦神經(jīng)元的變性和丟失主要集中在額葉、邊緣系統(tǒng)和中腦等部位。

2.2腦血流的改變＊有研究者用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(sPECT)技術(shù)研究伴或不伴PD的重型抑郁患者局部腦血流的差異。研究組包括11例PD伴重型抑郁者、14例不伴發(fā)抑郁的PD者12例不伴PD的抑郁癥患者。在抗抑郁治療前和治療后12周SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，PD患者枕區(qū)和枕前區(qū)血流減少。PD伴發(fā)抑郁者額葉皮層血流量減少，枕區(qū)較大區(qū)域既有血流增加也有血流減少。血流增加可能由于PD患者的變性和多巴胺治療，血流減少可能由于器質(zhì)性病變導(dǎo)致血流灌注不足所致。這些結(jié)果提示：PD伴發(fā)抑郁可能是在PD基礎(chǔ)上存在更嚴(yán)重和更廣泛的的神經(jīng)變性障礙。

2.3皮層代謝功能異常正電子發(fā)射掃描(PET)發(fā)現(xiàn)，PD伴發(fā)抑郁者的尾狀核、前額葉皮層和額眶下皮層的代謝活性下降，PD患者前額葉一基底節(jié)一下丘腦環(huán)路的代謝減低。由上可見(jiàn)，大量研究的證據(jù)表明，PD伴發(fā)抑郁是潛在的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的改變與代謝障礙的表現(xiàn)，抑郁的發(fā)生可能與特殊皮層、皮層下通路的神經(jīng)變性、神經(jīng)元丟失有關(guān)。

2.4神經(jīng)遞質(zhì)異常多巴胺中腦緣和中腦皮層多巴胺通道間接影響行為與認(rèn)知。中樞系統(tǒng)多巴胺能活動(dòng)的減少可引起快樂(lè)感的減少或喪失、情感淡漠和意志活動(dòng)減少。在PD和抑郁癥患者體內(nèi)使用放射性示蹤劑研究，發(fā)現(xiàn)均有紋狀體多巴胺功能障礙。PD皮層中央額部多巴胺能通路受損后的一個(gè)基本表現(xiàn)是抑郁狀態(tài)，而非典型的重型抑郁。深部刺激PD患者黑質(zhì)鄰近區(qū)域以及多巴胺受體激動(dòng)劑除能改善運(yùn)動(dòng)功能外，亦可改善抑郁，提示多巴胺能異常在PD伴發(fā)抑郁中的重要作用，亦支持抑郁是帕金森病的一部分的觀點(diǎn)。

5.羥色胺(5-hydroxytryptamine 5-HT)PD伴發(fā)抑郁等情感障礙與5一HT活動(dòng)異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)抑郁者血漿中5.HT濃度較對(duì)照組明顯降低，患者腦脊液中5一HT減少。5一HT拮抗劑可治療PD患者的抑郁癥狀，也提示了PD伴發(fā)抑郁者5.HT減少的可能性。PD伴發(fā)抑郁還與皮層5·HTa受體水平有關(guān)。有研究＊檢測(cè)路易體癡呆(dementiawith Lewy bodies.DLB)，PD癡呆和對(duì)照者尸體額葉皮層(BA36區(qū)和36區(qū))的5.HT 1a含量后發(fā)現(xiàn)，PD癡呆和DLB患者BA36區(qū)皮層5.HTla密度升高與生前是否有抑郁體驗(yàn)有關(guān)，而不是與PD癡呆或DLB的診斷有關(guān)。5一HT對(duì)多胺的生物反饋機(jī)制也PD伴發(fā)抑郁的機(jī)制之一。生理情況下。5-HT對(duì)紋狀體的多巴胺釋放有抑制作用，由于PD患者腦內(nèi)多巴胺活動(dòng)減弱，導(dǎo)致5.HT釋放亦減少，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。此外，PD伴發(fā)抑郁與5一HT轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(seroto—nin transporter；SERT)的功能失調(diào)有關(guān)。SERT是位于5一HT能末梢的一種膜蛋白，是反映5.HT能神經(jīng)元功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦標(biāo)本腦干中縫背核的幾個(gè)亞區(qū)SERT標(biāo)記信號(hào)均顯著減少，因?yàn)橹涠四X皮質(zhì)、紋狀體以及黑質(zhì)等區(qū)域的5.HT能纖維主要來(lái)自中縫背核，由此說(shuō)明PD患者腦內(nèi)確有5一HT神經(jīng)元功能障礙，SERT蛋白的減少很可能是PD患者出現(xiàn)抑郁的原因。

去甲腎上腺素抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前較公認(rèn)的主要是

5-HT功能低下學(xué)說(shuō)和NE功能低下學(xué)說(shuō)。PD以中腦被蓋區(qū)(主要是黑質(zhì))的多巴胺明顯減少為特征，由于黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)與基底節(jié)其他部位的神經(jīng)遞質(zhì)之間存在多種功能和解剖聯(lián)系，嚴(yán)重的多巴胺能障礙常伴有其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的障礙。因此，由于藍(lán)斑和中縫核中色素神經(jīng)元明顯喪失，

5-HT和去甲腎上腺素的分泌顯著減少，由此導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁。去甲。腎上腺素明顯減少還可以影響注意力、記憶力和認(rèn)知功能。Remy等＊的研究也發(fā)現(xiàn)，PD抑郁與邊緣系統(tǒng)多巴胺和去甲腎上腺素的丟失有關(guān)。

大麻素是植物大麻中的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，不論是PD患者還是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，都存在內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的紊亂方式參與PD病理生理過(guò)程。另外，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在情感和行為控制中有一定作用。在PD伴發(fā)抑郁患者中，大麻素的功能也有變化，可能是其直接改變，或者通過(guò)與單胺、y.氨基丁酸、谷氨酸系統(tǒng)的相互作用而發(fā)生改變。

2.5基因多態(tài)性有研究發(fā)現(xiàn)＊5一羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(5-HTrgene-linked polymorphic region 5一HTFLPR)功能性啟動(dòng)子的多態(tài)性與PD伴發(fā)抑郁有關(guān)。此研究發(fā)現(xiàn)，具有知5一HTrLPR等位基因的PD患者的漢密爾頓抑郁評(píng)分顯著高于不伴此等位基因者。然而，這一發(fā)現(xiàn)未在中國(guó)PD患者中得到證實(shí)。另外，單胺氧化酶基因的功能性啟動(dòng)子多態(tài)性未證實(shí)與PD伴發(fā)抑郁相關(guān)。

中西醫(yī)結(jié)合治療

1.中西醫(yī)結(jié)合治療

近幾年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)PDD研究受到臨床關(guān)注和重視。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帕金森病伴發(fā)抑郁屬“顫證”、“郁證”之合病。“郁證”為“顫證”之變證，是由于情志不舒，氣血瘀滯所引起的一類(lèi)病證即“因病致郁”?！兜は姆āち簟分兴涊d的“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”?！端貑?wèn)·六元正紀(jì)大論篇》謂：“郁之甚者治之奈何?岐伯日：木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁瀉之，水郁折之”。五郁及其治法奠定了郁證學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)。在中醫(yī)基本理論指導(dǎo)下，開(kāi)展帕金森病伴發(fā)抑郁的臨床治療取得了初步的臨床療效。馬云枝＊采用柴胡疏肝散聯(lián)合鹽酸舍曲林片治療，取得較好療效。治療組在在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柴胡疏肝散加減，藥用：柴胡12g，白芍15g，枳殼15g，陳皮15g，木香6g，香附30g，川芎10g，炙甘草6g。兼有大便秘結(jié)者加炒枳實(shí)15g，郁李仁30g；失眠多夢(mèng)者加珍珠母30g，夜交藤30g，生龍骨30g，生牡蠣30g；少食痰多，舌體胖大者加茯苓30g，姜半夏12g。面紅，心煩易怒者，加入梔子12g，石決明30g。水煎服，每日1劑，早晚分服。4周為1個(gè)療程，服用2個(gè)療程。對(duì)照組給予口服鹽酸舍曲林片(左洛復(fù))。2組均常規(guī)服用抗帕金森病藥物。結(jié)果治療8周后2組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分與治療前相比均有顯著差異；2組問(wèn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組患者中醫(yī)證候積分較治療前下降，觀察組治療后中醫(yī)證候積分較對(duì)照組明顯下降。王兵＊采用中藥補(bǔ)肝湯加味治療帕金森病伴發(fā)抑郁，藥用白芍、生地黃、酸棗仁、山萸肉、枸杞子、當(dāng)歸、川芎、宣木瓜、百合、香附、知母、柴胡、炙甘草等，同時(shí)與氟西汀進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療組有效率為80％，對(duì)照組有效率為66.7％，2組的有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明二者的抗抑郁療效基本一致。柳東楊¨’’將40例帕金森病合并抑郁癥狀患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組給予口服氟西汀20mg，1 7欠／d，治療組上述西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用香附15g，雞血藤15g.全蝎10g，郁金15g，川芎15g，白芍15g，炙甘草3g，煎服，1劑／d早晚溫服，6周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程治療6周后比較治療前和治療后漢密爾頓抑郁量表評(píng)分及2組的不良反應(yīng)情況。結(jié)果顯示治療6周后治療組療效為90.oo％.對(duì)照組為70.00％，并且治療組的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病伴抑郁癥狀療效明顯。梁鸚＊采用丹梔逍遙散配合丁螺環(huán)酮治療PD合并抑郁38例，結(jié)果顯示，中西醫(yī)治療有效率達(dá)89.47％，優(yōu)于單純應(yīng)用丁螺環(huán)酮的療效，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且明顯減少了藥物的不良反應(yīng)。

2.針?biāo)幗Y(jié)合針刺治療

有研究認(rèn)為，風(fēng)府即風(fēng)邪聚藏之所。風(fēng)府為督脈，膀胱人腦的重要穴位，是祛風(fēng)的要穴，有很好的疏散風(fēng)邪和調(diào)節(jié)情緒的作用。太沖穴為肝經(jīng)原穴，代表本經(jīng)脈的主要生理功能。取太沖穴“瀉其有余，補(bǔ)其不足”，可調(diào)暢氣機(jī)，調(diào)和氣血，使肝氣疏泄條達(dá)，陰陽(yáng)平衡。雷?。x擇武漢市中醫(yī)院針灸科2009年5月--2010年10月期間收治的PD患者42例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際上通用CAPIT-PD標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格排除繼發(fā)性和癥狀性帕金森綜合征，并排除癡呆。有嚴(yán)重的心、肝、腎、內(nèi)分泌和代謝障礙疾患、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或精神障礙、癲癇、失明、失語(yǔ)、聾啞者；不接受針灸治療者均不納入本觀察針刺患者風(fēng)府穴、雙側(cè)太沖穴，針刺得氣后行瀉法，留針30min。14d為1個(gè)療程。針刺風(fēng)府穴、太沖穴后HAMD評(píng)分及UPDRSIII評(píng)分于治療后14d均下降，治療組的有效率為80.9％，對(duì)照組的有效率為28.6％，療效顯著，安全，耐受性良好。針?biāo)幗Y(jié)合針刺治療帕金森病合并抑郁可改善PD抑郁癥狀，且療效安全，具有一定的優(yōu)勢(shì)和潛力，值得推廣和進(jìn)一步挖掘研究。

問(wèn)題與展望

帕金森病合并抑郁的中西醫(yī)結(jié)合治療，在臨床上已經(jīng)顯現(xiàn)了較大的優(yōu)勢(shì)，取得了顯著的療效。但是，仍存在一些問(wèn)題需要解決：①臨床分型和療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。②對(duì)于臨床觀察、研究病例，應(yīng)用中西醫(yī)雙重診斷。③大樣本、多中心治療的報(bào)道較少，有的未設(shè)對(duì)照組，重復(fù)性較差，影響了療效的可信度。④很多臨床報(bào)道仍是中西藥物的簡(jiǎn)單聯(lián)合運(yùn)用。⑤關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論研究方而報(bào)道較少。今后應(yīng)加強(qiáng)的研究方向如下：①統(tǒng)一臨床分型和療效標(biāo)準(zhǔn)。②采用規(guī)范的療效評(píng)價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)克服在診斷、治療、療效評(píng)價(jià)方而的隨意性，提高臨床研究的科學(xué)性。③應(yīng)遵循DME(臨床科研設(shè)計(jì)、衡量與評(píng)價(jià))方法學(xué)，引入循證醫(yī)學(xué)概念，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)。④在中西醫(yī)交叉滲透領(lǐng)域開(kāi)展探索性研究，進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥治療PD合并抑郁的機(jī)制，為中西醫(yī)結(jié)合治療PD合并抑郁開(kāi)拓新的思路。加強(qiáng)中藥單味藥及有效方劑的深入研究，尋求新的中藥劑型和有效藥物。⑤應(yīng)在繼承中醫(yī)傳統(tǒng)理論研究、結(jié)合，中醫(yī)臨床研究的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中西醫(yī)基礎(chǔ)理論研究，提高本病的西醫(yī)結(jié)合研究水平。在繼承中醫(yī)傳統(tǒng)理論研究、結(jié)合中醫(yī)臨床研究的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中西醫(yī)基礎(chǔ)理論研究，提高本病的西醫(yī)結(jié)合研究水平。