中藥復(fù)方對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factors，NTFs)家族成員之一，由Brade等于1982年從豬腦分離出來(lái)的一種堿性蛋白質(zhì)。BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用，并能防止神經(jīng)元受損后死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應(yīng)；也是成熟的中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元維持生存及正常生理功能所必需。中藥復(fù)方是中藥用藥的主要形式。它基于辯證的思想觀點(diǎn)，按照君臣佐使的組方原則，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锒颗湮槎?，是中醫(yī)辨證論治理論的的具體體現(xiàn)。雖然復(fù)方理論上可以從不同層面分解為明確的組成部分，即單味藥及其化學(xué)成分，但復(fù)方卻不是這些組成部分的機(jī)械組合，而是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體系，中藥復(fù)方在成分與藥效上都不等于單味藥的機(jī)械總和。目前中藥復(fù)方對(duì)BDNF影響的研究主要集中在以下幾個(gè)方面。

對(duì)抗抑郁癥

抑郁癥是一種長(zhǎng)期慢性疾病，是精神科常見(jiàn)的疾病之一。是一種常見(jiàn)的、以持久的心境低落狀態(tài)為特征的心境障礙，常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙。該病具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高等特點(diǎn)，逐漸引起了人們的關(guān)注。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中雖然沒(méi)有抑郁癥之病名，但對(duì)其的認(rèn)識(shí)有著悠久的歷史，在中醫(yī)文獻(xiàn)中的多種病名，如“郁證”、“百合病”、“臟躁”、“梅核氣”、“癲病”、“卑牒”、“奔豚”、“失志”、“脫營(yíng)失精”等都與其相關(guān)。中醫(yī)對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)亦在不斷地發(fā)展，下文就中藥復(fù)方對(duì)抑郁癥的研究情況進(jìn)行綜述。半夏厚樸湯(半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉)出于張仲景的《金匱要略》，是治療痰氣郁結(jié)型郁證(梅核氣)的經(jīng)典名方，臨床上常用以治療抑郁癥等精神性疾病，相關(guān)研究在探討半夏厚樸湯抗抑郁作用的機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)半夏厚樸湯能夠明顯促進(jìn)BDNF陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)，說(shuō)明半夏厚樸湯的抗抑郁作用可能與增加BDNF表達(dá)有關(guān)，從而促進(jìn)神經(jīng)元存活。張偉駿＊等研究活血祛瘀解郁法對(duì)卒中后抑郁癥(Post-stroke depression，PSD)大鼠海馬基因的BDNF表達(dá)情況，表明中藥活血祛瘀解郁方(半夏、膽南星、石菖蒲、遠(yuǎn)志、丹參、川芎、赤芍、郁金)治療PSD能增強(qiáng)BDNF的表達(dá)，進(jìn)一步保護(hù)受損的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5一HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)等神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元的再生，增加遞質(zhì)濃度，改善其活性，促進(jìn)功能恢復(fù)，從而達(dá)到改善神經(jīng)損傷和抗抑郁的作用。嚴(yán)余明＊觀察加味甘麥大棗湯(小麥、甘草、大棗、石菖蒲、姜半夏、郁金、遠(yuǎn)志)對(duì)抑郁癥大鼠海馬區(qū)BDNF表達(dá)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)加味甘麥大棗湯具有較好的治療抑郁癥的作用，其作用機(jī)理可能與通過(guò)增加BDNF表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究提示解憂方(柴胡、郁金、白芍、百合等)可能通過(guò)上調(diào)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬BDNF及酪氨酸激酶B(tropomysin receptor kinase B，TrkB)的表達(dá)，促進(jìn)5一HT、NE能神經(jīng)元修復(fù)及生長(zhǎng)，逐步產(chǎn)生臨床抗抑郁作用。相關(guān)研究在探討枳菊解郁湯(勾藤、菊花、膽星、石菖蒲、郁金、夜交藤、炒棗仁、柏仁、枳實(shí))對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，枳菊解郁湯能明顯改善海馬各區(qū)及前腦皮層BDNF的表達(dá)，說(shuō)明枳菊解郁湯具有一定的抗抑郁作用，其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)BDNF的表達(dá)，影響海馬及前腦皮層神經(jīng)細(xì)胞再生及突出可塑性，保護(hù)慢性應(yīng)激引起的海馬和前腦皮層神經(jīng)元的損傷。周志華＊等觀察柴郁溫膽湯(柴胡、郁金、半夏、陳皮、竹茹、枳實(shí)、人參、茯苓、炙甘草、生姜、大棗)及其不同配伍組合對(duì)抑郁模型大鼠海馬環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-responseelementbinding protein，CREB)和BDNF表達(dá)的影響，研究表明，柴郁溫膽湯能夠明顯上抑郁大鼠海馬CREB和BDNF表達(dá)，與四環(huán)類(lèi)抗抑郁劑馬普替林作用相類(lèi)似，提示該方抗抑郁機(jī)理之一可能是參與了細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，起作用的主要是化痰組藥物，其次是養(yǎng)心脾藥物，調(diào)氣血組藥物作用不明顯，但3組配伍合用后的全方作用最顯著，表明中藥復(fù)方配伍具有多途徑、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，也提示化痰中藥在抑郁癥治療中具有重要意義。此外，復(fù)方組能夠改善抑郁模型大鼠大便顆粒數(shù)的改變，一定程度顯示了柴郁溫膽湯抗抑郁的優(yōu)越性，即改善抑郁癥患者便秘的并發(fā)癥。黃泉智＊等觀察舒郁寧心湯(柴胡、郁金、梔子、茯神、酸棗仁 等)對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬區(qū)BDNF和TrkB表達(dá)的影響，提示舒郁寧心湯可能是通過(guò)提高海馬組織BDNF和TrkB的表達(dá)來(lái)發(fā)揮治療抑郁癥的作用。田旭升＊ 等觀察酸棗仁湯(酸棗 仁、川芎、茯苓、知母、甘草)對(duì)抑郁模型大鼠海馬BDNF和TrkB表達(dá)的影響，表明酸棗仁湯高劑量組可能是提高了海馬的BDNF及其特異性受體TrKB的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元的生存，從而達(dá)到抗抑郁的作用。

治療血管性癡呆

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙臨床綜合征，是我國(guó)主要的致殘疾病之一，發(fā)病率為1.0％一8.8％，每年有(1～3)／1000人發(fā)病。VD是目前老年期癡呆中可預(yù)防和有希望治療的癡呆之一.隨著人口的老齡化，VD發(fā)病漸有上升趨勢(shì)，這不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，也給病員家庭、社會(huì)及國(guó)家增添了沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)對(duì)VD早有認(rèn)識(shí)，它屬于中醫(yī)的“呆病”范疇，其病位在腦，涉及心脾肝 腎，基本病機(jī)是虛痰瘀毒交織痼結(jié)。即病位在腦，腎虛為本；血阻腦絡(luò)，血瘀為標(biāo)；腎虛血瘀，互為因果。中醫(yī)從臟腑虛衰、腎心虧虛為本，痰濁血瘀為標(biāo)的病因病機(jī)人手，采用補(bǔ)腎益心、健脾益氣、祛痰活血通絡(luò)等方藥治療VD。鄭里翔＊等探討補(bǔ)骨脂湯(人參、補(bǔ)骨脂、益智仁、蓯蓉、熟地、遠(yuǎn)志、大棗、當(dāng)歸、丹參等)改善血管癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶的作用靶點(diǎn)，該研究表明補(bǔ)骨脂湯可能通過(guò)提高BDNF／TrkB、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43(growth associ.ated protein-43，GAP-43)基因的表達(dá)水平，改善和治療血管性癡呆者學(xué)習(xí)記憶能力。相關(guān)研究在探討補(bǔ)腎強(qiáng)肝活血法治則指導(dǎo)下研制的腦力蘇膠囊(人參、熟地、枸杞、靈芝、川芎、膽南星、冰片、陳皮、三七粉等)對(duì)血管性癡呆小鼠BD—NF表達(dá)的影響時(shí)，表明腦力蘇膠囊在血管性癡呆神經(jīng)再生過(guò)程，可能通過(guò)促進(jìn)BDNF的分泌達(dá)到神經(jīng)再生的作用，其中以腦力蘇膠囊低劑量組作用明顯，初步證實(shí)補(bǔ)腎強(qiáng)肝活血法可明顯提高VD小鼠顱內(nèi)BDNF的表達(dá)。李子清＊等研究四物湯(川芎、熟地、白芍、當(dāng)歸)對(duì)血管性癡呆大鼠腦組織中BDNF和表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowth fac.tor，EGF)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)四物湯能提高血管性癡呆鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，使血管性癡呆大鼠腦組織中EGF和BDNF的表達(dá)升高，可能是其治療作用的分子機(jī)制之一。

提高學(xué)習(xí)記憶能力

學(xué)習(xí)記憶是指人或者動(dòng)物通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息，并將所獲取的信息在腦內(nèi)儲(chǔ)存再現(xiàn)的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，這一過(guò)程的實(shí)現(xiàn)離不開(kāi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及一些神經(jīng)遞質(zhì)參與。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是腦內(nèi)神經(jīng)元賴以存活的重要因素，與學(xué)習(xí)記憶能力有密切的關(guān)系。BDNF參與短時(shí)和長(zhǎng)時(shí)記憶過(guò)程，在長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(10ng-term potentiation，LTP)的誘導(dǎo)和維持以及海馬依賴性學(xué)習(xí)中起關(guān)鍵作用，而且BDNF基因啟動(dòng)子的組蛋白修飾與恐懼記憶的消退密切相關(guān)。學(xué)習(xí)記憶減退屬于中醫(yī)“健忘”、”善忘”范疇，病位在腦。魏海峰＊等研究安神補(bǔ)腦液(何首烏、淫羊藿、鹿茸等)對(duì)睡眠剝奪大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力影響，并從BDNF角度探討

其機(jī)理。安神補(bǔ)腦液能提高睡眠剝奪鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)理之一可能與提高海馬BDNF含量有關(guān)。睡眠剝奪能造成加重腦損傷、學(xué)習(xí)記憶能力減退以及BDNF表達(dá)的減少，而相關(guān)研究表明疏肝補(bǔ)腎法(疏肝補(bǔ)腎治療組采用四逆散和生慧湯的1：1合方。四逆散：由柴胡、枳實(shí)、赤芍、炙甘草組成；生慧湯：由熟地黃、遠(yuǎn)志、山茱萸、柏子仁、石菖蒲、炒棗仁、茯苓、紅參、白芥組成)能改善學(xué)習(xí)記憶和腦損傷，可能是通過(guò)上調(diào)BDNF蛋白的表達(dá)以及相關(guān)通路蛋白所致。老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能退化，與學(xué)習(xí)記憶憶相關(guān)的基因BDNF及其受體TrkB表達(dá)異常有關(guān)，相關(guān)研究在探討左歸丸(熟地、山藥、枸杞、山茱萸、菟絲子、鹿角膠、龜膠等)、右歸丸(熟地、制附子、肉桂、山藥、山茱萸、菟絲子、枸杞、鹿角膠、杜仲、當(dāng)歸等)對(duì)衰老大鼠海馬學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因BDNF mRNA及其受體TrkB表達(dá)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)腎陰方藥左歸丸、溫補(bǔ)腎陽(yáng)方藥右歸丸能通過(guò)提高BDNF、TrkB基因的表達(dá)，進(jìn)而改善老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，延緩機(jī)體衰老。

改善腦缺血癥狀

缺血性腦血管病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，其病死率和致殘率較高，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。缺血損傷的神經(jīng)元死亡方式，不僅僅是壞死，還存在凋亡。BDNF屬堿性蛋白質(zhì)，唯一不斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)組織中表達(dá)，能促進(jìn)神經(jīng)元生存、延緩變性的自然死亡，參與腦缺血損傷的保護(hù)過(guò)程。中醫(yī)學(xué)對(duì)腦缺血辨證清楚，認(rèn)為腦缺血的發(fā)生主要與風(fēng)、火、痰、瘀、虛等因素有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主骨生髓，通于腦”，補(bǔ)腎法、補(bǔ)腎中藥對(duì)于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能將具有明顯優(yōu)勢(shì)，為此相關(guān)研究采用中醫(yī)藥聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells.BM.SCs)移植治療腦缺血損傷，結(jié)果表明不同補(bǔ)腎法方藥(左歸丸’、右歸丸、地黃飲子)血清孵育BMSCs均可促進(jìn)腦缺血損傷大鼠腦組織勻漿上清液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor，NGF)、BDNF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endo—thelialgrowth factor，VEGF)的表達(dá)，且補(bǔ)陰和陰陽(yáng)雙補(bǔ)方藥誘導(dǎo)BMSCs組中表達(dá)的NGF、BDNF作用優(yōu)于補(bǔ)陽(yáng)類(lèi)方藥。江愛(ài)娟＊等探討益氣活血方(黃芪、三七粉、川芎、蜈蚣等)和補(bǔ)腎生髓方(龜板膠、鹿角膠、金毛狗脊、杜仲、淮牛膝等)對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠恢復(fù)期缺血半暗帶BDNF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast

growth factor，bFGF)表達(dá)的影響，研究表明益氣活血方、補(bǔ)腎生髓方能通過(guò)促進(jìn)缺血半暗帶BDNF和bFGF的表達(dá)，抗腦缺血后損傷，有利于腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)。相關(guān)研究在探討益氣活血治法與其中藥復(fù)方腦絡(luò)欣通及其拆方(益氣方、活血方)對(duì)局灶性腦缺血再灌注模型大鼠神經(jīng)干細(xì)胞及相關(guān)調(diào)節(jié)因子的影響，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注后不同時(shí)間點(diǎn)，腦絡(luò)欣通組、益氣藥組、活血藥組均能不同程度地促進(jìn)腦缺血損傷后BDNF、EGF的表達(dá)增加，即腦絡(luò)欣通組、益氣藥組、活血藥組均可能通過(guò)影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)腦內(nèi)受損神經(jīng)元的存活與修復(fù)。腦溢安(鉤藤、生地、丹皮、三七、地龍等)是在總結(jié)前人對(duì)中風(fēng)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，從風(fēng)、火、痰、瘀人手，創(chuàng)立功能平肝息風(fēng)、涼血瀉火、行血化痰之方，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腦溢安能上調(diào)腦出血后BDNF mRNA的表達(dá)水平，從而促進(jìn)BDNF的合成與分泌。改變腦出血后血腫區(qū)及血腫周?chē)植繝I(yíng)養(yǎng)因子低下的微環(huán)境狀態(tài)，從而發(fā)揮其抗缺血缺氧損害的腦保護(hù)用。于莉＊等察醒腦解毒湯(石菖蒲、冰片、梔子、大黃、黃連、水蛭、澤瀉)對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注模型腦組織中BDNF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Glialcellline-derived—

neurotrophicfactor，GDNF)mRNA表達(dá)的影響時(shí)，闡明了醒腦解毒湯能夠上調(diào)BDNF mRNA和GDNF mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)新生血管的生成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，進(jìn)而改善腦血供。相關(guān)研究還表明清熱化瘀方(牛角、丹參、赤芍、地龍、石菖蒲、郁金、川芎、酒大黃、天竺黃、生牡蠣等)能上調(diào)腦缺血后BDNF mRNA及蛋白的表達(dá)水平，減少神經(jīng)元凋亡.表明該方可能通過(guò)促進(jìn)BDNF合成和分泌，保護(hù)受損神經(jīng)元。

迄今為止，對(duì)于BDNF的認(rèn)識(shí)仍然處于基礎(chǔ)理論研究階段，很多機(jī)制還未完全明確，但由于BDNF對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、神經(jīng)元保護(hù)效應(yīng)和促進(jìn)神經(jīng)纖維再生等多方面有著重要作用，所以，BDNF的研究有很大的潛在應(yīng)用價(jià)值，有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效的治療手段。繼承與創(chuàng)新是辨證的統(tǒng)一，在中醫(yī)藥對(duì)BDNF影響的研究中，必須充分遵循中醫(yī)藥自身的特點(diǎn)和發(fā)展規(guī)律，既不能排斥現(xiàn)代科技和方法，也不能舍棄中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵和學(xué)術(shù)本質(zhì)。綜上可知，中醫(yī)

藥的研究與現(xiàn)代科技方法的結(jié)合已取得很大進(jìn)展，但在BDNF的研究中，中藥復(fù)方制劑能否有效地應(yīng)用于臨床，用現(xiàn)代科學(xué)研究方法對(duì)其驗(yàn)證如中醫(yī)藥對(duì)BDNF研究將對(duì)疾病防治工作產(chǎn)生巨大推動(dòng)作用；相信隨著中醫(yī)藥研究深入和方法規(guī)范，中醫(yī)藥在對(duì)BDNF影響的詳細(xì)機(jī)制將得以闡明，傳統(tǒng)醫(yī)藥治療相關(guān)疾病的作用得以認(rèn)可和廣泛應(yīng)用。