本病可見于任何年齡，我國病人發(fā)病年齡以兒童期較多見，20～40歲發(fā)病者女性較多，中年以后發(fā)病者多為男性，伴有胸腺瘤的較多見。女性病人所生新生兒，其中約10%經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)輸獲得煙堿型乙酰膽堿受體抗體(nicotiniacetylcholine receptorantibody，nAchR-Ab)可暫時出現(xiàn)無力癥狀。少數(shù)有家族史。起病隱襲，也有急起暴發(fā)者。

　　1.傳統(tǒng)的分型：眼肌型、延髓肌型和全身型。

　　(1)眼肌型重癥肌無力：肌無力通常晨輕晚重，亦可多變，后期可處于不全癱瘓狀態(tài)；全身肌肉并非平均受累，眼外肌最常累及，為早期癥狀，亦可長期局限于眼肌。輕者睜眼無力，眼瞼下垂，呈不對稱性分布，額肌代償性地收縮上提。眼球運動受限，出現(xiàn)斜視和復視，重者眼球固定不動。眼內(nèi)肌一般不受影響，瞳孔反射多正常。

　　(2)延髓型(或球型)重癥肌無力：面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累；閉眼不全，額紋及鼻唇溝變平，笑時口角后縮肌比上唇提肌更無力，提唇露齒如怒吼狀；咀嚼無力，吞咽困難，舌運動不自如；軟腭肌無力，發(fā)音呈鼻音；談話片刻后音調(diào)低沉或聲嘶。

　　(3)全身型重癥肌無力：頸肌、軀干及四肢肌也可罹病，表現(xiàn)抬頭困難，常用手托住頭顱；胸悶氣短，行走乏力，不能久行；洗臉、梳頭、穿衣難于支持；腱反射存在，無感覺障礙；偶見肌萎縮。

　　以上分型并非絕然分隔，往往混雜存在，而以某類癥狀較為突出。本病病程稽延，其間可緩解、復發(fā)或惡化。感冒、腹瀉、激動、過勞及月經(jīng)、分娩或手術(shù)等常使病情加重，甚至出現(xiàn)危象危及生命。

　　2.危象    是指肌無力突然加重，特別是呼吸肌(包括膈肌、肋間肌)以及咽喉肌的嚴重無力，導致呼吸困難，喉頭與氣管分泌物增多而無法排出，需排痰或人工呼吸。多在重型肌無力基礎(chǔ)上誘發(fā)，伴有胸腺瘤者更易發(fā)生危象。危象可分為3種：

　　(1)肌無力危象  為疾病本身肌無力的加重所致，此時膽堿酯酶抑制藥往往藥量不足，加大藥量或靜脈注射騰喜龍后肌力好轉(zhuǎn)。常由感冒誘發(fā)，也可發(fā)生于應用神經(jīng)-肌肉阻滯藥(如鏈霉素)、大劑量皮質(zhì)類固醇及胸腺放射治療或手術(shù)后。

　　(2)膽堿能危象  是由于膽堿酯酶抑制藥過量，使Ach免于水解，在突觸積聚過多，表現(xiàn)膽堿能毒性反應；肌無力加重、肌束顫動(煙堿樣反應，終板膜過度除極化)；瞳孔縮小(于自然光線下直徑小于2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈堿樣反應)，頭痛、精神緊張(中樞神經(jīng)反應)。注射騰喜龍無力癥狀不見好轉(zhuǎn)，反而加重。

　　(3)反拗性危象  對膽堿酯酶抑制藥暫時失效，加大劑量無濟于事。

　　3.Ossermen改良法分型   為標明MG肌無力的分布部位、程度及病程。一般采用Ossermen改良法的分型：

　?、裥停貉奂⌒停Y狀主要是單純眼外肌受累，表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)上瞼下垂，有復視或斜視現(xiàn)象。腎上腺皮質(zhì)激素治療有效，預后好。

　　Ⅱ型：全身型，累及一組以上延髓支配的肌群，病情較I型重，累及頸、項、背部及四肢軀干肌肉群。據(jù)其嚴重程度可分為Ⅱa與Ⅱb型。

　　Ⅱa型：輕度全身型，常伴眼外肌無力，無咀嚼、吞咽及構(gòu)音障礙，下肢無力明顯，登樓抬腿無力，無胸悶或呼吸困難等癥狀。對藥物反應好，預后較好。

　?、騜型：中度全身型，明顯全身無力，生活尚可自理，伴有輕度吞咽困難，時有進流汁不當而嗆咳，感覺胸悶，呼吸不暢。

　?、笮停杭毙员┌l(fā)型或重癥激進型，起病快，進展迅速，常數(shù)周就可出現(xiàn)嚴重全身肌無力和呼吸肌麻痹。藥物治療不理想，預后不良。

　?、粜停哼t發(fā)重癥型，起病隱匿，緩慢進展，藥物治療不理想。2年內(nèi)逐漸由Ⅰ型、Ⅱ型發(fā)展出現(xiàn)球麻痹和呼吸肌麻痹。藥物治療差，預后差。

　　Ⅴ型：肌萎縮型，起病半年出現(xiàn)肌肉萎縮，生活不能自理，吞咽困難，食物誤入氣管而由鼻孔嗆出。口齒不清或伴有胸悶氣急。因長期肌無力而出現(xiàn)繼發(fā)性肌萎縮者不屬于此型。病程反復2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型發(fā)展而來。

　　重癥肌無力是一種慢性疾病，患者應學會自我保養(yǎng)。保持良好的心態(tài)，樂觀向上的生活態(tài)度，穩(wěn)定的情緒，避免大喜大悲。飲食清淡適宜，以高蛋白、高維生素飲食為主，服激素期間，盡量避免影響大便顏色的食物如動物血等。一般春秋兩季受氣候影響容易復發(fā)加重，可適當應用增加機體抵抗力的藥物。

　　1. 少食寒涼，避免食用芥菜、蘿卜、綠豆、海帶、紫菜、西洋菜、黃花菜、劍花、西瓜、苦瓜等寒涼品。不吃冷飲，苦味的食品盡量不吃。

　　2.多食溫補：肉類：牛肉、豬肉、狗肉、羊肉、兔肉、雞肉可食醫(yī)學教育網(wǎng)收集整理。蔬菜：菜心、韭菜、生姜、番茄、栗子、核桃仁、花生等水果：蘋果、橙子、柚子、葡萄、石榴、桃子、枇杷、桂圓、杏。

　　3.魚類、雞蛋、牛奶是重癥肌無力患者的重要食品。

　　對診斷明確的患者，凡能影響神經(jīng)肌肉傳導功能的藥物應避免應用，如：氨基糖甙類抗生素——鏈霉素、卡那霉素及慶大霉素等，多肽類多黏菌素、四環(huán)素類——金霉素、土霉素，以及降低肌膜興奮性類藥物——奎寧、奎尼丁、普羅卡因等。此外禁用心得安、苯妥英鈉及青霉胺等。

　　1.遺傳易感性  近年來人類白細胞抗原(HLA)研究顯示，MG發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)，根據(jù)MG發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChR-Ab陽性、HLA相關(guān)性及治療反應等綜合評定，MG可分為兩個亞型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多為女性，20～30歲起病，合并胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽堿酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好；具有HLA-A2、A3的MG病人多為男性，40～50歲發(fā)病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質(zhì)類固醇激素療效好；在國內(nèi)許賢豪診治的850例MG病人中，有雙胞胎2對(均為姐妹)。

　　2.近年研究發(fā)現(xiàn)，MG與非MHC抗原基因，如T細胞受體(TCR)、免疫球蛋白、細胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相關(guān)，TCR基因重排不僅與MG相關(guān)，且可能與胸腺瘤相關(guān)，確定MG病人TCR基因重排方式不僅可為胸腺瘤早期診斷提供幫助，也是MG特異性治療基礎(chǔ)。

　　3.MG病人外周血單個核細胞(MNC)腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少，血漿皮質(zhì)醇水平正常，動物實驗提示腎上腺糖皮質(zhì)激素受體減少易促發(fā)EAMG。

　　1.肌無力綜合征(Lambert-Eaton syndrome)  50歲以上男性患者居多，約2/3伴發(fā)癌腫，特別是小細胞肺癌。鑒別要點見表1。

　　2.MG合并甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)  有作者認為MG與甲狀腺毒癥有關(guān)，甲狀腺毒癥眼肌麻痹通常根據(jù)眼球突出(早期不明顯)和對新斯的明無反應來判斷。

　　3.紅斑狼瘡和多發(fā)性肌炎  無眼外肌麻痹，但MG可與自身免疫病并存。

　　4.神經(jīng)癥患者主訴肌無力實際是易疲勞，可自述復視(疲倦時短暫癥狀)及喉縮緊感(癔癥球)，但無瞼下垂、斜視等。反之，MG也可誤診為神經(jīng)癥或癔癥。

　　5.進行性眼外肌癱瘓及先天性肌無力狀態(tài)也可誤診為MG，前兩者提上瞼肌等眼外肌為永久性損傷，對新斯的明無反應。另一種可能是對抗膽堿酯酶藥無反應，錯誤地排除MG，須注意對其他肌肉進行肌電圖檢查。

　　6.MG患者無瞼下垂或斜視，但構(gòu)音障礙可誤診為MS、多發(fā)性肌炎、包涵體肌炎、腦卒中、運動神經(jīng)元病及其他神經(jīng)疾病，應注意鑒別。

　　7.進行性肌營養(yǎng)不良眼咽肩帶肌型及Guillain-Barré綜合征Fisher變異型早期，可有瞼下垂，但Fisher型腱反射消失或出現(xiàn)共濟失調(diào)，EMG檢查可鑒別。

　　8.肉毒中毒(botulism)作用于突觸前膜，導致NMJ傳遞障礙及骨骼肌癱瘓，用騰喜龍或新斯的明后癥狀改善，易與肌無力危象混淆。早期表現(xiàn)視力模糊、復視、上瞼下垂、斜視及眼肌癱瘓等，可誤診為MG。肉毒中毒通常瞳孔散大，光反應消失，迅速出現(xiàn)延髓肌、軀干肌及肢體肌受累。

　　9.有機磷殺蟲劑中毒及蛇咬傷均可引起膽堿能危象，但有明確中毒史、蛇咬傷史，可資鑒別。

　　10.進行性肌營養(yǎng)不良癥眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壯年發(fā)病，起病隱襲，病情無波動，主要侵犯眼外肌，嚴重時眼球固定；家族史、血清肌酶譜和肌活檢等可鑒別。

　　實驗室檢查：

　　1.血、尿及腦脊液常規(guī)檢查均正常。

　　2.可疑MG可進行甲狀腺功能測定。

　　3.血清自身抗體譜檢查

　　(1)血清AchR-Ab測定：MG患者AchR-Ab滴度明顯增加，國外報道陽性率70%～95%，是一項高度敏感、特異的診斷試驗。

　　(2)不建議將AchR結(jié)合抗體(AchR-binging Ab)作為篩選試驗，該抗體或橫紋肌自身抗體也見于13%的Lambert-Eaton肌無力綜合征病人。

　　(3)肌纖蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌動蛋白)抗體見于85%的胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤早期表現(xiàn)。

　　其他輔助檢查：

　　1.肌疲勞試驗(Jolly試驗)  受累隨意肌快速重復收縮，如連續(xù)眨眼50次，可見眼裂逐漸變?。涣畈∪搜雠P位連續(xù)抬頭30～40次，可見胸鎖乳突肌收縮力逐漸減弱出現(xiàn)抬頭無力；舉臂動作或眼球向上凝視持續(xù)數(shù)分鐘，若出現(xiàn)暫時性癱瘓或肌無力明顯加重，休息后恢復者為陽性；如咀嚼肌力弱可令重復咀嚼動作30次以上，如肌無力加重以至不能咀嚼為疲勞試驗陽性。

　　2.抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase drugs)  騰喜龍試驗和新斯的明試驗診斷價值相同，用于MG診斷和各類危象鑒別。

　　(1)騰喜龍(tensilon)試驗：騰喜龍(乙基-2-甲基-3-羥基苯氨氯化物)也稱依酚氯銨(edrophonium)。試驗前應先對特定腦神經(jīng)支配肌如提上瞼肌和眼外肌進行肌力評估，對肢體肌力進行測量(用握力測定儀)，重癥患者應檢查肺活量。

　　騰喜龍10mg稀釋至1ml，先靜脈注射2mg(0.2ml)，若無不良反應且45s后肌力無提高，將剩余8mg(0.8ml)約1min緩慢注入。副反應包括輕度毒蕈堿樣反應(muscarinic effect)，如惡心、嘔吐、腸蠕動增強、多汗及多涎等，可事先用阿托品0.8mg皮下注射對抗。結(jié)果判定：多數(shù)患者注入5mg后癥狀有所緩解，若為肌無力危象，呼吸肌無力在30～60s內(nèi)好轉(zhuǎn)，癥狀緩解僅持續(xù)4～5min；若為膽堿能危象會暫時性加重并伴肌束震顫；反拗性危象無反應。判定騰喜龍試驗陽性應包括客觀的肌收縮力增強、瞼下垂和復視等明顯減輕或消失。

　　(2)新斯的明(neostigmine)試驗：甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物，化學結(jié)構(gòu)與毒扁豆堿相似。該試驗有時較騰喜龍試驗更可取，因作用時間長，對結(jié)果可進行精確和重復的評定。1～1.5mg肌內(nèi)注射，可提前數(shù)分鐘或同時肌內(nèi)注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5～1.0mg)，對抗毒蕈堿樣副作用及心律不齊。結(jié)果判定：通常注射后10～15min癥狀改善，20min達高峰，持續(xù)2～3h，可仔細評估改善程度。注意事項參照騰喜龍試驗。

　　3.肌電圖檢查 低頻(1～5Hz)重復神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)：是常用的神經(jīng)肌肉傳導生理檢查，是檢測NMJ疾病最常用方法。2～3Hz低頻重復電刺激周圍神經(jīng)引起支配肌肉動作電位迅速降低，由于NMJs局部Ach消耗，導致EPPs降低。

　　4.病理學檢查  診斷困難的病人可作肌肉活檢，電鏡下觀察NMJ，根據(jù)突觸后膜皺褶減少、變平坦及AchR數(shù)目減少等可確診MG。

　　突發(fā)重癥肌無力可出現(xiàn)呼吸困難，治療不及時可危及患者生命，稱為重癥肌無力危象。常見有：

　　1.肌無力危象 由于膽堿酯酶抑制劑用量不足或突然停藥引起。

　　2.膽堿能危象 由于膽堿酯酶抑制劑用量過大引起。

　　3.反拗危象 多見于藥物劑量不變，突發(fā)藥物失效引起。

　　重癥肌無力可伴有其他疾病，如胸腺瘤、其次為甲狀腺功能亢進，少數(shù)可伴有類風濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和自體溶血性貧血等。

　　不同臨床類型，以及個體對治療的不同反應與差異，預后大不相同。反復出現(xiàn)危象或合并胸腺瘤者，預后較差。

　　臨床療效分級：

　　1.臨床痊愈  病人臨床癥狀、體征消失，能參與正常生活、學習和工作，停用MG治療藥物，3年以上無復發(fā)者。

　　2.臨床近期痊愈  臨床癥狀、體征消失，能正常生活、學習和工作，停用MG治療藥物或減量3/4以上，1月以上無復發(fā)者。

　　3.顯效  臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，患者能自理生活，堅持學習或從事輕微工作，MG治療藥物減量1/2以上，1個月以上無復發(fā)者。

　　4.好轉(zhuǎn)  臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，病人生活自理能力有改善，MG治療藥物減量1/4以上，1個月以上無復發(fā)者。

　　5.無效  病人臨床癥狀、體征無好轉(zhuǎn)，甚至惡化者。

　　正常疲勞是肌肉連續(xù)收縮釋放出Ach數(shù)量遞減，MG的肌無力或肌肉病態(tài)疲勞是NMJ處AchR減少導致傳遞障礙。Ach與AchR結(jié)合后產(chǎn)生足以使肌纖維收縮的終板電位，MG的NMJ由于AchR數(shù)目減少及抗體競爭作用，使終板電位不能有效地擴大為肌纖維動作電位，運動終板傳遞受阻使肌肉收縮力減弱，此變化首先反映在運動頻率最高、AchR最少的眼肌和腦神經(jīng)支配肌肉。

　　用125I標記的α-銀環(huán)蛇毒素與人類骨胳肌提取的乙酰膽堿受體結(jié)合的復合物，可測得病人血清中抗乙酰膽堿受體抗體，抗體阻滯降解突觸后膜受體，使自身抗原(nAchR)活性降低，突觸后膜表面積減少。由于神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙，因而出現(xiàn)肌無力癥狀。后期肌纖維變性萎縮，纖維組織取而代之。    

　　Fambrough等(1973)證實MG基本缺陷是NMJ突觸后膜上AchR明顯缺乏，并在EAMG動物血清中檢出AchR-Ab，用免疫熒光法可在突觸后膜發(fā)現(xiàn)AchR與AchR-Ab及補體的免疫復合物沉積。MG患者肌肉活檢切片也發(fā)現(xiàn)AchR明顯減少，從而確定AchR-Ab的致病性，為MG自身免疫學說提供有力證據(jù)。將人類AchR-Ab注入正常動物可使之發(fā)病，這些證據(jù)可滿足自身抗體介導性疾病的診斷標準(Drachman)。約85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可檢出AchR-Ab，MG母親的新生兒也可發(fā)現(xiàn)AchR-Ab，使該抗體成為診斷MG敏感可靠的指標。

　　MG的自身免疫應答異常尚未闡明，約70%的MG病人胸腺異常，其中10%～15%合并胸腺瘤，50%～60%合并胸腺肥大及淋巴濾泡增生，切除胸腺后病情改善。胸腺為免疫中樞，在重癥肌無力發(fā)病中起重要作用。不論是上皮細胞(包括肌樣細胞)，還是胸腺(淋巴)細胞遭到免疫攻擊，打破免疫耐受性，發(fā)生體液免疫(如nAchR-Ab)和細胞免疫(如致敏T細胞)，均引起針對nAchR的自體免疫反應，因而發(fā)病。胸腺是T細胞成熟場所，在胸腺中已檢出AchR亞單位mRNA，MG患者胸腺源性T細胞及B細胞對AchR應答較外周血同類細胞強。此外，正常及增生的胸腺均含有肌樣細胞(myoid cells)，該細胞類似橫紋肌并載有AchR。在某些特定遺傳素質(zhì)個體，某種病毒具有對載有AchR胸腺肌樣細胞趨向性(tropism)，可損傷細胞并導致細胞表面AchR構(gòu)型變化，誘導AchR-Ab形成，也有致腫瘤的潛在危險，可能是約10%的MG患者發(fā)生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T細胞，IgG型AchR-Ab由抗原特異性T輔助細胞(CD4)激活，由周圍淋巴器官、骨髓及胸腺中漿細胞產(chǎn)生。但胸腺不是AchR-Ab惟一來源，胸腺全部摘除后病人仍可長期存在AchR-Ab，可能通過抗原特異性輔助T細胞刺激外周淋巴細胞產(chǎn)生AchR-Ab。

　　MG病人可有自然殺傷T細胞(nature killer T-cell，NKT)及其他淋巴細胞表型變化，此種NKT細胞數(shù)目及功能異常是否與MG發(fā)病有關(guān)還不清楚。

　　MG病人常伴其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎及多發(fā)性肌炎等，有些MG病人雖不合并自身免疫病，但可檢出自身抗體，如抗甲狀腺微粒體及球蛋白抗體、抗核抗體、抗胃壁細胞抗體和抗胰島B細胞抗體等。

　　MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型頻率較高，提示發(fā)病可能與遺傳因素也有關(guān)。

　　主要病理改變?nèi)缦拢?/p>

　　MG骨骼肌改變分為凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性三個階段。8%～20%的MG患者發(fā)生肌萎縮，常見神經(jīng)源性和肌源性損害，可見肌纖維直徑大小不一的斷裂、增殖、核向中央移位、玻璃樣變性和結(jié)締組織增生等。

　　青少年患者肌肉損害發(fā)生率較高，約42%，兒童僅為12%。最重要病變發(fā)生在運動終板超微結(jié)構(gòu)水平，Engel等(1976)電鏡觀察本病神經(jīng)末梢及面積減少，NMJ突觸前膜變寬，囊泡數(shù)量及所含ACh量為正常范圍。突觸后膜延長，初級突觸間隙由正常的200A°增寬至400～600A°，突觸皺褶減少、變淺，表面破碎和皺縮，缺乏次級皺褶，突觸間隙可見基底膜樣物質(zhì)聚積，構(gòu)成神經(jīng)肌肉傳導阻滯基礎(chǔ)，稱為突觸間失神經(jīng)作用。

　　約60%的MG患者發(fā)生胸腺淋巴樣增生(lymph oid hyperplasia)，局限于胸腺髓質(zhì)生發(fā)中心，年輕病人出現(xiàn)率高。10%～15%的MG病人合并胸腺瘤，MG合并胸腺瘤病理組織學改變可分為三型：上皮細胞型、淋巴細胞型及混合細胞型(上皮細胞與淋巴細胞)，少見胸腺瘤有梭形細胞瘤及霍奇金肉芽腫，各占約1%。胸腺瘤一般為良性。