中國(guó)數(shù)字科技館-《百科知識(shí)》 郭興 答：

一個(gè)人的健康或患病很大程度上與父母的遺傳有關(guān)，但是，在具體的疾病上，父母的基因要負(fù)的責(zé)任卻并不相同。過(guò)去的研究揭示了很多疾病與母親的基因有關(guān)，例如，母親的年齡越大（超過(guò)35歲以上），基因突變的幾率越大，其子女患唐氏綜合征（先天愚性）的可能性也越大。但是，過(guò)去的研究較少關(guān)注一些與父親基因有關(guān)的疾病。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，每88名孩子就有一人患自閉癥，而且男孩的自閉癥發(fā)病率是女孩的5倍以上。那么，這種主要涉及男孩的疾病是與母系遺傳有關(guān)還是與父系遺傳有關(guān)呢？

現(xiàn)在，研究發(fā)現(xiàn)，類似自閉癥一類的疾病主要與父系遺傳有關(guān)。

【為人之父要趁早】

“出名要趁早”的名言同樣適用于為人之父。如果為人之父太晚，就不僅容易讓后代患自閉癥，而且也容易讓后代患精神分裂癥等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，男人做父親的年齡底線是不能超過(guò)40歲。

早在2006年，美、英研究人員共同進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，年齡超過(guò)40歲的父親生下的孩子比30歲以下男性生育的孩子患自閉癥的幾率要高約6倍。由于參與這項(xiàng)調(diào)查的人較多，具有較為可信的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究調(diào)查了13.2萬(wàn)名20世紀(jì)80年代在以色列出生的猶太裔青少年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若小孩出生時(shí)父親的年齡在15～29歲，孩子患上自閉癥的比率只有6/10000；但若小孩出生時(shí)父親年齡在30～39歲，后代患自閉癥的比率上升到9/10000（為上組人群的1.6倍）。

若當(dāng)父親時(shí)男子的年齡是40～49歲的“高齡”，其后代患自閉癥的比率則猛增到32/10000（增加到5.75倍）。男性若50歲才做父親，其后代患自閉癥的比率上升到52/10000。也就是說(shuō)，父親年紀(jì)越大，孩子患自閉癥的比率越高，而且，父親的年齡每增加10歲，產(chǎn)下自閉癥孩子的比率就會(huì)翻番。

當(dāng)時(shí)，研究人員推測(cè)這與男性的基因突變有關(guān)，但具體是什么基因突變并不清楚。

現(xiàn)在，研究人員通過(guò)對(duì)小鼠的研究獲得了一些線索。澳大利亞的研究人員發(fā)現(xiàn)，年齡較大的雄性小鼠會(huì)出現(xiàn)與發(fā)育異常有關(guān)的多個(gè)基因突變，這或許能解釋為何父親年齡越大，子女患自閉癥和精神分裂癥等疾病的幾率越高。

研究人員首先讓3個(gè)月大的年輕雌性小鼠與相同年齡的雄性小鼠交配，然后也讓這些3個(gè)月大的雌性小鼠與年齡較大（12～16個(gè)月）的雄性小鼠交配。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在年齡較大的雄性小鼠所生的后代中出現(xiàn)了6個(gè)新的基因突變，這些突變基因包括幾個(gè)過(guò)去已知的與自閉癥、精神分裂癥和大腦發(fā)育有關(guān)的基因。

【胚系突變是重要原因】

為何父親的基因突變會(huì)導(dǎo)致后代患一些嚴(yán)重的精神疾病呢？最近另一些研究人員發(fā)現(xiàn)，基本原因在于，早在父母的生殖細(xì)胞形成時(shí)，就可能發(fā)生胚系突變（又稱新生突變），尤其是父方的胚系突變對(duì)神經(jīng)發(fā)育異常類疾病有重要的決定作用。

美國(guó)的研究人員對(duì)10對(duì)同卵雙胞胎自閉癥患者及其正常父母進(jìn)行了全基因組測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，在總共60億個(gè)堿基對(duì)中有近600個(gè)胚系突變，其中在每個(gè)孩子身上平均檢測(cè)出了60個(gè)突變。但是，胚系突變顯然也與孩子出生時(shí)父母的年齡有關(guān)。為了研究年齡對(duì)胚系突變速率的影響，研究人員對(duì)父親年齡偏大(>40歲)和偏小(<30歲)兩組各5個(gè)家系進(jìn)行了研究。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果父親年齡較大，如超過(guò)40歲，則孩子體內(nèi)源自父親的胚系突變較高，但母親年齡與胚系突變的關(guān)系不大。而且，胚系突變顯然要比人類基因組的平均突變率要高。同時(shí)，一些與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾?。ㄈ缱蚤]癥）的基因比一般的基因更加易變。

無(wú)獨(dú)有偶，現(xiàn)在的基因組關(guān)聯(lián)研究也為包括自閉癥在內(nèi)的人類一些疾病主要是遺傳自父系提供了證據(jù)。所謂的基因組關(guān)聯(lián)研究就是把負(fù)責(zé)某種功能和引發(fā)某些疾病相關(guān)的多種基因進(jìn)行全面研究，以獲得更多的疾病在遺傳學(xué)上的證據(jù)。

基因組關(guān)聯(lián)研究不僅可以確認(rèn)一些與疾病相關(guān)的基因，而且可以查明這些基因是來(lái)自父方還是母方。例如，冰島的科學(xué)家對(duì)超過(guò)38000名冰島人的基因型所進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查表明，除了自閉癥，一些與癌癥和糖尿病相關(guān)的基因都源自父系。過(guò)去發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌相關(guān)的1個(gè)基因、與基底細(xì)胞癌相關(guān)的1個(gè)基因和與2型糖尿病相關(guān)的3個(gè)基因等5個(gè)基因都來(lái)自父方。

【自然選擇和治療同時(shí)并舉】

遺傳對(duì)于疾病和壽命有重要作用，但是自然選擇也會(huì)通過(guò)揚(yáng)長(zhǎng)避短來(lái)減少疾病，尤其是精神疾病的發(fā)生，這在男性遺傳的精神疾病方面更為明顯。

英國(guó)與瑞典的研究人員對(duì)瑞典230萬(wàn)名出生于1950～1970年的人進(jìn)行研究，以評(píng)估生育和自然選擇對(duì)精神疾病的影響。對(duì)這些人進(jìn)行的疾病研究包括精神分裂癥、自閉癥、躁狂癥、抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥、藥物濫用和成癮。研究人員主要是對(duì)比他們與其沒有生病的兄弟姐妹以及普通人群的生育力，并評(píng)估致病性基因遺傳給后代的幾率。

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是男是女，一個(gè)人如果患有上述疾病中任意一種，意味著其家族擁有致病基因，因此他們的兄弟姐妹的生育率也會(huì)受到影響，但是，致病基因?qū)δ行缘纳Φ挠绊戯@然要大于女性。例如，患有精神分裂癥和躁狂癥的病人的姐妹擁有顯著增加的生育力，但是，患有精神分裂癥和自閉癥的病人的兄弟卻表現(xiàn)出顯著降低的生育力。

研究人員認(rèn)為，這可以從自然選擇獲得解釋。正如現(xiàn)在一些研究已經(jīng)證明，精神分裂癥和自閉癥主要由父系基因遺傳，因此，在生育時(shí)，自然選擇也會(huì)發(fā)生作用，會(huì)抑制那些家族中有致病基因的男性少生孩子，避免讓后代更多的人患病。這種抑制也是通過(guò)在生命初期時(shí)對(duì)胚胎的選擇來(lái)實(shí)現(xiàn)的。由于有基因缺陷，一些男性的生育力降低，包括不容易讓妻子懷孕，或者即使讓妻子懷孕，也可能因?yàn)橛谢蛉毕荻屡咛チ鳟a(chǎn)，從而避免不健康的后代出生。這也是自然選擇的益處。

另一方面，盡管自然選擇能避免患病后代的出生，但也不可能完全避免，因而在人類的生育中會(huì)出現(xiàn)一些帶有自閉癥和精神分裂癥基因的孩子，在后天環(huán)境的共同作用下，導(dǎo)致他們發(fā)病。因此，需要進(jìn)行預(yù)防和治療。

現(xiàn)在，美國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)，自閉癥這類主要源自父系基因的疾病并非只有一兩個(gè)基因，而是有多種基因。他們對(duì)2000多名不同類型自閉癥的患者進(jìn)行多基因分析，在其中16種基因中發(fā)現(xiàn)了27種隨機(jī)突變。而且，可以確定與自閉癥有關(guān)的基因突變有6種：CHD8、DYRK1A、GRIN2B、TBR1、PTEN和TBL1XR。這些基因突變可能是造成1％偶發(fā)性自閉癥的病因。

顯然，預(yù)防和治療自閉癥要從多基因著手。不過(guò)，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有了可喜的結(jié)果。一些研究人員發(fā)現(xiàn)eIF4E蛋白合成水平過(guò)高的小鼠表現(xiàn)出類似自閉癥的行為，包括反復(fù)掩埋石頭等重復(fù)性行為、社交減少以及行為缺乏靈活性，如無(wú)法通過(guò)稍作修改的迷宮。而且，這些小鼠與異常行為有關(guān)的大腦區(qū)域中，神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞也發(fā)生了改變。

但是，研究人員利用藥物4EGI-1來(lái)減少eIF4E蛋白的合成水平，以便讓自閉癥小鼠的蛋白合成恢復(fù)到正常水平，由此治療自閉癥。治療后的檢測(cè)表明，這些小鼠大腦中eIF4E蛋白的合成水平恢復(fù)到了與正常小鼠相當(dāng)?shù)乃?。而且，?duì)小鼠行為的觀察和測(cè)試發(fā)現(xiàn)，接受治療的小鼠重復(fù)性行為減少，與其他小鼠的交流增多，并且成功地通過(guò)了稍作修改的迷宮，說(shuō)明其行為的靈活性增強(qiáng)。

這些研究證明，盡管自閉癥主要由父系遺傳引起，但通過(guò)預(yù)防和治療，將來(lái)是可以治愈和減少這類疾病發(fā)生的。

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