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說明書修改史 08/24/1998 首次批準；11/10/1999 補充；12/29/2000 補充；02/27/2002 補充；06/28/2002 補充；04/01/2003 補充；09/03/2003 補充；09/03/2003 補充；07/29/2004 補充；09/29/2004 補充；12/17/2004 補充；12/17/2004 補充；04/05/2005 補充；05/18/2005 補充；09/15/2005 補充；05/19/2006 補充；08/11/2006 補充；08/11/2006 補充；09/26/2006 補充；10/13/2006 補充；12/08/2006 補充；04/19/2007 補充；06/12/2007 補充；12/22/2008 補充；05/05/2009 補充；11/18/2009 補充；04/26/2010 補充； 07/29/2010 補充；12/29/2010 補充；02/23/2011 補充； 處方資料重點 這些重點不包括安全和有效使用REMICADE?所需所有資料。請參閱下文為REMICADE的完整處方資料 初始美國批準：1998  近期重要修改------------------------以紅色表示劑量和給藥方法(2.7) 4/2010 警告和注意事項：惡性病，(單藥治療)(5.2) 10/2010 警告和注意事項：超敏性(5.7) 12/2010 警告和注意事項：神經學事件(5.8) 7/2010 警告和注意事項：與阿那白滯素使用(5.9) 2/2011 警告和注意事項：與阿巴西普使用(5.10) 2/2011 警告和注意事項：生物學疾病-修飾抗風濕病藥物(DMARDs)間的轉換(5.11) 2/2011 適應證和用途 REMICADE是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑適用于： 克羅恩病(1.1)： （1）在有中度至嚴重活動性疾病，對常規(guī)治療曾反應不充分的成年和兒童患者中減輕體征和癥狀和誘導和維持臨床反應。 （2）有瘺管成年患者中減少排泄腸皮和直腸陰道瘺數(shù)和保持瘺管閉合。 潰瘍性結腸炎(1.2)： （1）在對常規(guī)治療反應不充分中度至嚴重活動性疾病患者中減輕體征和癥狀，誘導和維持臨床緩解和粘膜愈合，和消除皮質激素使用。 類風濕樣關節(jié)炎(1.3)與甲氨蝶呤[methotrexate]聯(lián)用： （1）在有中度至嚴重活動性疾病患者中減輕體征和癥狀，抑制結構損傷的進展，和改善體力功能。 強直性脊柱炎(1.4)： （1）在活動性疾病患者中減輕體征和癥狀。 銀屑病關節(jié)炎(1.5)： （1）減輕活動性關節(jié)炎體征和癥狀，抑制結構損傷的進展，和改善身體功能。 斑塊性銀屑病(1.6)： （1）治療有備選全身治療和當其它全身治療醫(yī)學上不適宜的慢性嚴重(即，廣泛和/或殘疾)斑塊性銀屑病成年患者。 劑量和給藥方法 REMICADE是通過靜脈輸注給藥。 克羅恩病(2.1) 在0，2和6周時5 mg/kg，然后每8周。有些開始對治療有反應成年患者，如以后喪失反應增加劑量至10 mg/kg可能獲益。 潰瘍性結腸炎(2.2) 在0，2和6周時，然后每8周5 mg/kg. 類風濕樣關節(jié)炎(2.3) 與甲氨蝶呤聯(lián)用，0，2和6周時，然后每8周3 mg/kg。有些患者增加劑量至10 mg/kg或每隔4周更常治療可能獲益。 強直性脊柱炎(2.4) 在0，2和6周時，然后每6周5 mg/kg. 銀屑病關節(jié)炎(2.5) 在0，2和6周時，然后每8周5 mg/kg. 斑塊性銀屑病(2.6) 在0，2和6周時，然后每8周5 mg/kg. 劑型和規(guī)格 在20 mL小瓶內100 mg凍干英夫利昔單抗將配制在10 mLf無菌注射用水內。(3) 禁忌證
警告和注意事項 （1）嚴重感染 –在活動性感染期間不要給REMICADE。如發(fā)生感染，仔細監(jiān)查和如感染變成嚴重停止REMICADE。(5.1) （2）惡性病 – 比對照更常見。淋巴瘤比一般人群更常見；小心評估治療的風險和獲益和在兒童和青年中監(jiān)視惡性病。(5.2) （3）肝脾T細胞淋巴瘤 – 仔細評估風險/效益尤其是如患者有克羅恩病或潰瘍性結腸炎，是男性，和接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤治療。(5.2) （4）乙型肝炎病毒再激活 – 監(jiān)視HBV攜帶者治療期間和后幾個月。如發(fā)生重新激活, 停止REMICADE和開始抗病毒治療。(5.3) （5）肝毒性 – 罕見嚴重肝反應, 有些致命性或需要肝移植，在黃疸和/或明顯肝酶升高情況中停止REMICADE。(5.4) （6）心衰 – 如發(fā)生新或惡化癥狀密切監(jiān)視有心衰患者和停止REMICADE。(4, 5.5) （7）血細胞減少癥 –如發(fā)生體征和癥狀建議患者立即求醫(yī)，和考慮停止REMICADE。 (5.6) （8）超敏性 –可能發(fā)生嚴重輸注反應包括過敏反應或血清病樣反應。 (5.7) （9）脫髓鞘病 –如加重或發(fā)生新發(fā)作考慮停止REMICADE。(5.8) （10）狼瘡樣綜合征 –如發(fā)生綜合征停止REMICADE。(5.10) 不良反應 最常見不良反應(>10%) – 感染(如上呼吸道，竇炎，和咽炎)，輸注相關反應，頭痛，和腹痛。(6.1) 為報告懷疑不良反應，聯(lián)系Centocor公司電話1800-457-6399或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 藥物相互作用 （1）與阿那白滯素[anakinra]或阿巴西普[abatacept]使用 – 增加嚴重感染的風險。(7.1) （2）活疫苗 – 不應與REMICADE接種。Bring 兒童 克羅恩氏患者up to date with all 免疫接種開始用REMICADE前. (5.13) 特殊人群中使用 （1）兒童使用 – 盡管適用于兒童克羅恩病中使用，在<6歲克羅恩病兒童中未曾研究過REMICADE (8.3)。 完整處方資料  1 適應證和用途 1.1 克羅恩病 REMICADE是適用于對常規(guī)治療曾反應不充分的中度至嚴重活動性克羅恩病成年和兒童患者減輕體征和癥狀和誘導和維持臨床反應[見特殊人群中使用 (8.4)]。 REMICADE是適用于在有瘺管克羅恩病成年患者中減少排泄腸皮和直腸陰道瘺和保持瘺管閉合數(shù)。 1.2 潰瘍性結腸炎 REMICADE是適用于在對常規(guī)治療曾反應不充分的中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎患者中減輕體征和癥狀，誘導和維持臨床緩解和粘膜愈合，和消除皮質激素使用。 1.3 類風濕樣關節(jié)炎 REMICADE與甲氨蝶呤聯(lián)用是適用于在中度至嚴重活動性類風濕樣關節(jié)炎患者中減輕體征和癥狀，抑制結構損傷的進展，和改善身體功能。 1.4 強直性脊柱炎 REMICADE is 適用于減輕體征和癥狀 in患者with活動性強直性脊柱炎. 1.5 銀屑病關節(jié)炎 REMICADE是適用于在有銀屑病關節(jié)炎患者中減輕活動性關節(jié)炎的體征和癥狀，抑制結構損傷的進展，和改善身體功能。 1.6 斑塊性銀屑病 REMICADE是適用慢性嚴重(即，廣泛和/或殘疾)斑塊性銀屑病成年患者的治療是全身治療備選者和當其它全身治療醫(yī)學上較不適宜。REMICADE只應給予愿密切監(jiān)視和被醫(yī)生定期隨訪患者[見黑框警告，警告和注意事項(5)]。 2 劑量和給藥方法 2.1 克羅恩病或瘺管克羅恩病 為治療成年中度至嚴重活動性克羅恩病或瘺管克羅恩病REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時5 mg/kg作為靜脈誘導方案給予接著其后是每8周5 mg/kg維持方案。對反應和后喪失其反應成年患者，可考慮給予10 mg/kg治療。到14周不反應的患者繼續(xù)給藥很可能不反應而在這些患者考慮應終止給予REMICADE。 對有中度至嚴重活動性克羅恩病兒童REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時給予5 mg/kg靜脈誘導方案接著每8周5 mg/kg維持方案。 2.2 潰瘍性結腸炎 為治療中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時給予5 mg/kg作為靜脈誘導方案接著其后是每8周5 mg/kg維持方案。 2.3 類風濕樣關節(jié)炎 為治療中度至嚴重活動性類風濕樣關節(jié)炎REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時給予3 mg/kg作為靜脈誘導方案接著然后是每8周3 mg/kg維持方案。REMICADE應與甲氨蝶呤聯(lián)合給藥。對反應不完全患者，可考慮調整劑量至10 mg/kg或每4周更常給藥牢記在較高劑量嚴重感染的風險增加[見不良反應(6.1)]。 2.4 強直性脊柱炎 為治療活動性強直性脊柱炎REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時給予5 mg/kg作為靜脈誘導方案，接著其后是每6周5 mg/kg維持方案。 2.5 銀屑病關節(jié)炎 為治療銀屑病關節(jié)炎REMICADE的推薦劑量是在0，2和6周時給予5 mg/kg作為靜脈誘導方案，接著是其后每8周5 mg/kg 的維持 方案。REMICADE可與或不與甲氨蝶呤使用。 2.6 斑塊性銀屑病 為治療慢性嚴重(即，延長和/或殘疾)斑塊性銀屑病REMICADE的推薦劑量在在0，2和6周時給予5 mg/kg作為靜脈誘導方案，接著其后是每8周 5 mg/kg維持方案。 2.7 監(jiān)視以評估安全性 開始REMICADE前和治療期間定期評價患者活動性結核和測試潛伏感染[見警告和注意事項(5.1)]。 2.8關于輸注反應給藥指導 給予REMICADE期間不良反應包括流感樣癥狀，頭痛，呼吸困難，低血壓，短暫發(fā)熱，畏寒，胃腸道，和皮疹。REMICADE輸注期間任何時間可能發(fā)生過敏反應。在所有臨床試驗中接近20% REMICADE-治療患者經受1次輸注反應與之比較安慰劑-治療患者10%[見不良反應(6.1)]。用REMICADE輸注前，在醫(yī)生決定下可預先給藥。預先給藥可能包括抗組織胺(抗-H1 +/- 抗-H2)，對乙酰氨基酚和/或皮質激素。 輸注期間，減慢或暫停輸注后可能改善輕至中度輸注反應，和解決反應。在較低速率重新開始和/或治療性給予抗組織胺，對乙酰氨基酚，和/或皮質激素。這些干預后對不能耐受輸注患者應終止 REMICADE。 輸注期間或后，嚴重輸注-相關超敏性反應患者應終止進一步REMICADE治療。嚴重輸注反應的處理受反應體征和癥狀支配。如發(fā)生時應可得到治療過敏反應適當人員和藥物。 2.9 為配制和給藥的一般考慮和指導 REMICADE意向在醫(yī)生指導和監(jiān)督下使用。配制輸注溶液應由經訓練醫(yī)療專業(yè)人員用無菌術按以下步驟： （1）計算劑量，需要配制REMICADE溶液總體積和所需REMICADE小瓶數(shù)。每REMICADE小瓶含100 mg英夫利昔單抗抗體。 （2）每REMICADE小瓶，用10 mL無菌注射用水，USP，用裝配21-號或更小針頭注射器配制：從小瓶取下翻轉頂蓋和用酒精拭子擦洗頂部。將注射器針經橡皮塞中央插入小瓶和將無菌注射用水，USP，流注向小瓶玻璃壁。輕輕旋轉小瓶內溶液溶解凍干粉。避免延長或劇烈攪動。不要震蕩。配制溶液起泡沫并非不常見。允許配制好溶液放置5分鐘。溶液應無色至淡黃色和半透明，而溶液可能發(fā)生少許半透明顆粒因為英夫利昔單抗是蛋白。如凍干餅未完全溶解如有不透明顆粒，變色，或存在外來顆粒時不要使用。 （3）通過從0.9%氯化鈉注射液，USP，250 mL瓶或袋抽吸體積等同于配制好REMICADE，用無菌0.9%氯化鈉注射液，USP，稀釋配制好REMICADE溶液劑量至總體積250 mL。緩慢將配制好REMICADE溶液至250 mL輸注瓶或袋。輕輕混合。得到輸注濃度范圍應為0.4 mg/mL和4 mg/mL間。 （4）輸注溶液必須在為期不少于2小時內給藥和必須使用在線，無菌，無熱原，低蛋白結合濾膜(孔大小1.2 μm或更小)輸注組件。小瓶不含抗細菌性防腐劑。所以，輸注溶液任何未使用部分不應貯存再使用。 （5）未曾進行物理生化兼容性研究評價REMICADE與其它藥物的共同給藥。REMICADE不應相同靜脈輸注線與其它藥物同時輸注。 （6）無論何時，只要溶液和容器允許，非腸道藥品在配制前和后，和給藥前應肉眼觀測顆粒物質和變色。如觀察到有可見到不透明顆粒，變色或其它外來微粒，不應使用溶液。 3 劑型和規(guī)格 100 mg小瓶：100 mg凍干英夫利昔單抗在20 mL小瓶。 4 禁忌證 有中度至嚴重心衰患者不應給予>5 mg/kg劑量的REMICADE。在一項隨機化研究評價REMICADE在患者有中度至嚴重心衰(紐約心臟協(xié)會[NYHA]功能類別III/IV)中，REMICADE治療在10 mg/kg伴有死亡率和由于正在惡化的心衰住院增加[見警告和注意事項(5.5)和不良反應(6.1)]。 曾經受對REMICADE嚴重超敏性反應患者不應再給予REMICADE。此外，已知對產品無活性成分或對任何鼠類蛋白超敏性的患者不應給予REMICADE。 5 警告和注意事項(見黑框警告) 5.1 嚴重感染 在接受TNF-阻斷藥物患者中曾報道嚴重和有時致命性感染由于細菌性，結核菌，侵襲性真菌，病毒，或其它機遇性病原體。最常報道是機遇性感染，結核，組織胞漿菌病，曲霉病，念珠菌病，球孢子菌病，利斯特氏菌病，和肺包子蟲病?；颊叱４嬖诓ド⒍皇羌膊〉木植炕襌EMICADE往往同時用免疫抑制劑例如氨甲喋呤或皮質激素。 有活動性感染患者，包括臨床上重要局部化感染不應開始用REMICADE治療。患者開始治療前應考慮治療的風險和獲益： （1）有慢性或反復感染； （2）曾被暴露于結核； （3）曾在結核或流行性霉菌病地區(qū)居住或旅行, 例如組織胞漿菌病，球孢子菌病，或芽生菌??；或 （4）所患情況可能使他們容易感染。 接受REMICADE患者中曾觀察到結核的再次激活或新結核感染的病例，包括既往接受為潛伏或活動性結核治療患者。開始用REMICADE前和治療期間定期應評價患結核風險因子和測試潛伏感染。 用TNF 阻斷藥物治療前治療潛伏結核感染曾顯示減低治療期間結核再活化的風險。開始用REMICADE前當評估潛伏結核是否需要治療用結核菌素試驗5 mm或更大硬結應被認為試驗結果陽性，即使患者既往曾接種卡介苗[Bacille Calmette-Guerin (BCG)]。 有潛伏或活動性結核既往史患者開始REMICADE前應考慮抗-結核治療和對潛伏結核試驗陰性但有結核感染風險因子患者不能確定適當治療療程。建議咨詢治療結核專家醫(yī)生有助于決定是否開始抗-結核治療對個體是否適當。 REMICADE治療期間發(fā)生新感染患者強烈考慮是結核, 尤其是既往或最近曾去結核流行國家旅行，或曾密切接觸活動性結核人們的患者。 用REMICADE治療期間和后應密切監(jiān)視患者感染體征和癥狀的發(fā)生發(fā)展，包括開始治療前對潛伏結核感染試驗陰性患者中結核的發(fā)生。當用REMICADE治療對潛伏結核感染試驗也可能是假陰性。 如患者發(fā)生嚴重感染或敗血癥REMICADE應被終止。應密切監(jiān)視治療期間用REMICADE發(fā)生新感染患者，對免疫受損患者進行及時和完全診斷，和應開始適當抗微生物治療。 對在霉菌流行地區(qū)居住和旅行患者，如發(fā)生嚴重全身病應懷疑侵襲性真菌感染。當正在進行適當診斷時應考慮適當經驗性抗真菌治療。在某些有活動性感染患者中對組織胞漿菌病抗原和抗體檢驗可能是陰性。當可行時，在這些患者決定給予經驗抗真菌治療時，應咨詢對侵襲性真菌感染診斷和治療專家醫(yī)生和應同時考慮嚴重真菌感染的風險和抗真菌治療的風險。 5.2 惡性病 曾報道接受用TNF-阻斷藥物治療兒童，青少年和年輕成年惡性病，有些致命性(治療開始≤ 18歲)，包括REMICADE。這些病例接近半數(shù)是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例代表各種惡性病，包括罕見通常伴有免疫抑制惡性病和在兒童和青年中尋常觀察不到的惡性病。在TNF阻斷劑治療首次給藥后中位30個月后發(fā)生惡性病(范圍1至84個月)。大多數(shù)患者同時接受免疫抑制劑。上市后報道這些病例和來自各種各樣來源，包括注冊和上市后自發(fā)報告。 上市后曾報道用TNF阻斷劑治療包括REMICADE患者肝脾T細胞淋巴瘤(HSTCL)病例，一種罕見的T-細胞淋巴瘤類型。這些病例有非常非常惡性病程和曾致死。所有報道的REMICADE病例曾發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者中和大多數(shù)是青少年和年輕成年男性。所有這些患者診斷時或前曾接受用免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤與REMICADE同時治療。未確定HSTCL發(fā)生是否與REMICADE或REMICADE與這些其它免疫抑制劑聯(lián)用有關。當治療患者有炎性腸道疾病，特別是在青少年和年輕成年，考慮是否單獨使用REMICADE或與其它免疫抑制劑聯(lián)用時應考慮來自臨床試驗資料觀察到用聯(lián)合治療相比用單藥REMICADE治療HSTCL風險較高免疫原性和超敏性反應風險可能性增加[見警告和注意事項(5.7)和不良反應，免疫原性(6.1)]。 臨床試驗的對照部分中在某些TNF-阻斷劑包括REMICADE，曾觀察到接受TNF-阻斷劑患者與對照患者比較更多惡性病(除外淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌[NMSC])。在中度至嚴重活動性類風濕樣關節(jié)炎，克羅恩病，銀屑病關節(jié)炎，強直性脊柱炎，潰瘍性結腸炎，和斑塊性銀屑病患者REMICADE試驗的對照部分期間, 4019例REMICADE-治療患者中有14患者被診斷有惡性病(除外淋巴瘤和NMSC)與之比較1597例對照患者中有1例(REMICADE-治療患者中發(fā)生率為0.52/100患者-年相比較對照患者中發(fā)生率為0.11/100患者-年)，對REMICADE-治療患者隨訪中位時間0.5年和對照患者隨訪0.4年。這些其中最常見惡性病是乳腺，結腸直腸，和黑色素瘤。REMICADE-治療患者中惡性病率與一般人群期望值相似而對照患者發(fā)生率低于期望值。 在所有TNF-阻斷藥物臨床試驗的對照部分中，接受某種TNF阻斷劑患者與對照患者比較曾觀察到更多病例淋巴瘤。在REMICADE臨床試驗的對照和開放部分中，用REMICADE治療5707例患者中發(fā)生5例淋巴瘤患者(隨訪中位時間1.0年)相比較1600例對照患者0例淋巴瘤(隨訪中位時間0.4年)。在類風濕樣關節(jié)炎患者中觀察到2例淋巴瘤，發(fā)生率0.08例每100例患者-隨訪年，接近一般人群期望值較高3-倍。對類風濕樣關節(jié)炎，克羅恩病，銀屑病關節(jié)炎，強直性脊柱炎，潰瘍性結腸炎，和斑塊性銀屑病， 5 淋巴瘤在臨床試驗合并人群中觀察到發(fā)生率0.10例每100例患者-隨訪年，接近一般人群期望值較高4-倍。有克羅恩病，類風濕樣關節(jié)炎或斑塊性銀屑病患者，特別是有高度活動性疾病和/或慢性暴露與免疫抑制劑治療患者，甚至存在TNF-阻斷治療可能是處于比一般人群發(fā)生淋巴瘤更高風險(達幾倍)。TNF-阻斷劑上市后在類風濕樣關節(jié)炎中和其它適應證使用曾報道急性和慢性白血病病例。甚至存在TNF阻斷劑治療，類風濕樣關節(jié)炎患者可能處于比一般人群發(fā)生白血病較高風險(接近2-倍)。 在一項中度至嚴重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中開拓使用REMICADE的臨床試驗，報道REMICADE-治療患者比對照患者更多惡性病，大多數(shù)是肺或頭和頸來源。所有患者有重度吸煙史 [見不良反應(6.1)]。有中度至嚴重COPD患者中考慮使用REMICADE處方者應謹慎對待。 銀屑病患者應監(jiān)查非黑色素瘤皮膚癌(NMSCs)，特別是既往曾長期光療患者。對REMICADE臨床試驗維持部分中，在有既往光療患者中NMSCs更常見[見不良反應(6.1)]。 不知道TNF-阻斷治療在發(fā)生惡性病的潛在作用[見不良反應(6.1)]。在臨床試驗中對REMICADE發(fā)生率 不能與其它TNF-阻斷劑在臨床試驗中發(fā)生率比較和可能不能預測在更寬廣范圍患者人群。有惡性病史患者中考慮REMICADE治療或當接受REMICADE發(fā)生惡性病患者繼續(xù)治療應謹慎對待。 5.3 乙型肝炎病毒再激活 TNF阻斷劑的使用，包括REMICADE，曾伴有病毒慢性攜帶者患者中乙型病毒(HBV)肝炎的再活化。在有些情況中，TNF阻斷劑治療HBV再活化發(fā)生結合曾致死。這些報道大多數(shù)發(fā)生在患者同時接受其它抑制免疫系統(tǒng)藥物，這些藥物對HBV再活化也有貢獻。開始TNF阻斷劑治療前應評價HBV感染風險患者既往 HBV感染的證據。在處方TNF阻斷劑，包括REMICADE，對已被鑒定為HBV攜帶者患者處方者應謹慎對待。不能得到用抗-病毒治療治療HBV攜帶者結合用TNF阻斷劑治療預防HBV再活化患者的安全性和療效的適當資料。治療自始自終和治療結束后幾個月期間應密切監(jiān)視HBV攜帶者和需要用TNF阻斷劑治療患者活動性HBV感染的臨床和實驗室征象。在患者發(fā)生HBV再活化，應停止TNF阻斷劑和應開始抗病毒治療與適當支持治療。不知道HBV再活化后恢復TNF阻斷劑治療的安全性。所以，在這種情況下當恢復TNF阻斷劑治療處方者應謹慎對待和密切監(jiān)查患者。 5.4 肝毒性 嚴重肝反應，包括急性肝衰竭，黃疸，肝炎和膽汁淤積，上市后接受REMICADE患者資料曾罕見報道。某些這些病例被診斷為自身免疫性肝炎。REMICADE開始后2周至1年以上間發(fā)生嚴重肝反應；這些病例的許多肝損傷發(fā)現(xiàn)前未注意到肝氨基轉氨酶水平升高。這些病例某些致死性或需要肝臟移植。有肝功能不全癥狀或征象患者應評價肝損傷的證據。在臨床試驗中如發(fā)生黃疸和/或明顯肝酶升高(如，≥正常上限5倍)，應終止REMICADE，和應進行徹底研究異常，接受REMICADE無進展至嚴重肝損傷患者曾觀察到ALT和AST輕或中度升高[見不良反應(6.1)]。 5.5有心衰患者 在有心衰患者中REMICADE曾伴有不良結局，和有心衰患者只有考慮其它治療選擇后才應使用。一項在有心衰患者(NYHA功能類別III/IV)使用REMICADE隨機化研究評價結果提示接受10 mg/kg REMICADE患者死亡率較高，和劑量5 mg/kg和10 mg/kg心血管不良事件率較高。有和無可確定誘發(fā)因子正在惡化的心衰上市后用REMICADE患者報告。也有罕見新開始心衰市后報告，包括無預先存在心血管病心衰患者。這些患者的某些小于50歲。有心衰患者如決定給予REMICADE，治療期間應被密切監(jiān)視，和如出現(xiàn)心衰新或惡化癥狀應終止REMICADE[見禁忌證(4)和不良反應(6.1)]。 5.6 血液學事件 接受REMICADE患者中曾報道白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少，和全血細胞減少的病例，某些有致死結局。與REMICADE治療因果相互關系仍不清楚。盡管未曾確定高危組(s)，正在用REMICADE治療患者已正在進行或顯著血液學異常史患者應謹慎對待。如用REMICADE發(fā)生體征和癥狀提示惡血質或感染(如，持續(xù)發(fā)熱)應建議所有患者立即求醫(yī)。發(fā)生顯著血液學異?；颊邞紤]終止REMICADE治療。 5.7 超敏性 REMICADE曾伴有超敏性反應，開始時間不同和有些病例需住院。REMICADE輸注期間或2小時內大多數(shù)發(fā)生超敏性反應，包括蕁麻疹，呼吸困難，和/或低血壓。 然而，在某些病例中，REMICADE治療開始后曾觀察到患者血清病樣反應(即，早至二劑后)，和當無REMICADE治療延伸期后再次開始REMICADE治療。伴有這些反應癥狀包括發(fā)熱，皮疹，頭痛，喉痛， 肌痛，多關節(jié)痛，手和面水腫和/或吞咽困難。這些反應伴有對英夫利昔單抗抗體明顯增加，不能檢測到英夫利昔單抗血清濃度，和可能喪失療效。 對嚴重超敏性反應應終止REMICADE。在反應事件中應立即使用可得到為治療超敏性反應藥物(如，對乙酰氨基酚，抗組織胺，皮質激素和/或腎上腺素)[見不良反應(6.1)]。 在類風濕樣關節(jié)炎，克羅恩病和銀屑病臨床試驗中，在一個階段無治療再次給予REMICADE相對于常規(guī)維持治療導致較高輸注反應的發(fā)生率[見不良反應(6.1)]。一般說來，在無-治療一階段后，特別是在0，2和6周時，應謹慎考慮再次給予REMICADE作為再-誘導方案給予的效益和風險。REMICADE為銀屑病維持治療被中斷情況中，REMICADE應作為單劑量再開始接著維持治療。 5.8 神經學事件 REMICADE和其他藥物抑制TNF曾伴在罕見病例中有系統(tǒng)性血管炎，癲癇發(fā)作的CNS表現(xiàn)和臨床癥狀的新發(fā)作或加重和/或中樞神經系統(tǒng)脫鞘疾患的放射學證據，包括多發(fā)性硬化癥和視神經炎，和周圍神經脫鞘疾患，包括 Guillain-Barré綜合征。有這些神經學疾患患者中考慮使用REMICADE處方者應謹慎對待和如這些疾患發(fā)展應考慮終止REMICADE。 5.9與阿那白滯素使用 在臨床研究中阿那白滯素和另一種TNFα-阻斷藥物，依那西普[etanercept]同時使用見到嚴重感染和中性粒細胞減少，與單獨依那西普比較不增加臨床效益。因為依那西普和阿那白滯素治療聯(lián)用所見不良事件相似毒性也可能來自阿那白滯素和其它TNFα-阻斷藥聯(lián)用。所以，不建議REMICADE和阿那白滯素聯(lián)用。 5.10與阿巴西普使用 在臨床研究中，TNF-阻斷藥物和阿巴西普的同時給藥與單獨TNF-阻斷藥物比較曾伴有感染風險增加包括嚴重感染，沒有增加臨床效益。所以，不建議REMICADE和阿巴西普聯(lián)用[見藥物相互作用(7.1)]。 5.11生物學疾病-修飾抗風濕藥物(DMARDs)間轉用 當從一種生物制品轉用另一種時應謹慎小心，因為重疊生物學活性可能進一步增加感染風險。 5.12 自身免疫 用REMICADE治療可能導致自身抗體的形成和，罕見地，發(fā)生狼瘡樣綜合征。如某患者用REMICADE治療后發(fā)生癥狀提示狼瘡樣綜合征。應終止治療。[見不良反應(6.1)]. 5.13 免疫接種 在接受抗-TNF治療患者中對用活疫苗免疫接種的反應或通過活疫苗第二次傳播感染沒有可得到的資料。 建議不用同時接種活疫苗。 開始用REMICADE前，建議所有兒童克羅恩病患者用迄今所有免疫接種治療。接種和開始 REMICADE治療間的間隔應符合當前接種疫苗指導原則。 6 不良反應 6.1 臨床研究經驗 在此描述資料反映在4779例成年患者對REMICADE的暴露(1304例有類風濕樣關節(jié)炎患者，1106例有克羅恩病患者，202例強直性脊柱炎，293例銀屑病關節(jié)炎，484例潰瘍性結腸炎，1373例斑塊性銀屑病，和17例有其它情況患者)，包括2625例患者暴露超過30周和374例暴露超過1年。[對在兒童患者不良反應資料見不良反應(6.1).]。終止治療最常見理由之一是輸注相關反應(如，呼吸困難，臉紅，頭痛和皮疹)。曾報道類風濕樣關節(jié)炎患者接受10 mg/kg劑量比3 mg/kg劑量較高比例的不良事件，然而，克羅恩病患者中觀察到5 mg/kg劑量和10 mg/kg劑量間不良事件頻數(shù)無差別。 輸注相關反應 在臨床試驗中輸注反應被定義為輸注期間或輸注后1至2小時內發(fā)生的任何不良事件。在所有臨床研究中REMICADE-治療患者接近20%經受輸注反應相比接近安慰劑-治療患者10%。所有REMICADE輸注中，3%伴非特異性癥狀例如發(fā)熱或畏寒，1%伴心肺反應(主要胸痛，低血壓，高血壓或呼吸困難)，和<1%伴瘙癢，蕁麻疹，或瘙癢/蕁麻疹和心肺反應合并癥狀。<1%患者發(fā)生嚴重輸注反應和包括過敏反應，抽搐，紅斑皮疹和低血壓。因為輸注反應終止REMICADE接近3%患者，和用治療和/或終止輸注所有患者恢復。 REMICADE輸注超過初始輸注不伴有較高反應的發(fā)生率。在銀屑病研究I中銀屑病輸注反應率保持穩(wěn)定直至1年。在銀屑病研究II中，發(fā)生率隨時間變化和最終輸注比最初輸注有些較高。跨越3項銀屑病研究，總輸注導致輸注反應百分率(即，在1至2小時內發(fā)生不良反應)在3 mg/kg組為7%，5 mg/kg組4%，和安慰劑組1%。 對英夫利昔單抗抗體變成陽性患者比陰性患者更可能有輸注反應(接近2-至3倍)。同時使用 免疫抑制藥表現(xiàn)減低英夫利昔單抗抗體和輸注反應二者的頻數(shù)[見不良反應(6.1)和藥物相互作用(7.3)]. 再次給藥后輸注反應 在一項中度至嚴重銀屑病患者臨床試驗被設計評估長期維持治療相比疾病復燃后再次-治療用一個誘導方案REMICADE的療效，再次-治療組4%(8/219)患者經受嚴重輸注反應相比在維持治療組為< 1%(1/222)。納入這個試驗患者沒有任何同時免疫抑制劑治療。在此研究中，嚴重輸注反應的大多數(shù)發(fā)生在2周時第二次輸注期間。癥狀包括，但不限于，呼吸困難，蕁麻疹，面水腫，和低血壓。所有病例，REMICADE治療被終止和/或開始其它治療完全解決體征和癥狀。 延遲性反應/再次給藥后反應 斑塊性銀屑病 在銀屑病研究中，接近1% REMICADE-治療患者經受一種可能的延遲性超敏性反應，一般被報道為血清病或關節(jié)痛和/或肌肉痛與發(fā)熱和/或皮疹組合。這些反應一般發(fā)生在重復輸注后2 周內。 克羅恩病 在一項研究其中在為期 2-至4-年無英夫利昔單抗治療后37/41例克羅恩病患者用英夫利昔單抗再治療，表現(xiàn)為3至12天輸注后10例患者經受不良事件，其中6例被認為嚴重。體征和癥狀包括肌肉痛和/或關節(jié)痛 與發(fā)熱和/或皮疹，有些患者還經受瘙癢，面，手或唇水腫，吞咽困難，蕁麻疹，喉痛，和頭痛?；颊呓浭苓@些不良事件其初始英夫利昔單抗治療未曾經受輸注-相關不良事件。這些不良事件發(fā)生在39%(9/23)患者曾接不再使用的液體制劑和7%(1/14)患接受凍干制劑。臨床資料不適宜確定這些反應發(fā)生是否由于制劑不同。在所有病例中用治療患者的體征和癥狀大大改善或解決。在無藥間隔1至2年后這些事件的發(fā)生率資料不夠充分。在臨床研究中和上市后監(jiān)察中有間隔至1年再治療這些事件不經常曾觀察到。 感染 在REMICADE臨床研究中，REMICADE-治療患者報道36%被治療感染(平均隨訪的51周)和安慰劑-治療患者的25%(平均隨訪37周)。最頻繁報道感染是呼吸道感染(包括竇炎，咽炎，和支氣管炎)和泌尿道感染。REMICADE-治療患者中，嚴重感染包括肺炎，蜂窩組織炎，膿腫，皮膚潰瘍，敗血癥，和細菌性感染。在臨床試驗中，曾報道7例機遇性感染；球孢子菌病(1例致死)和組織胞漿菌病(1例致死)各兩例，和肺包子蟲病，諾卡菌病和巨細胞病毒各1例。報道結核14例患者，其中4例由于粟粒狀結核死亡。其它結核病例，包括播散性結核，上市后還曾報道。這些結核病例大多數(shù)發(fā)生在開始用REMICADE治療后頭兩個月和可能反映潛伏疾病復發(fā)[見警告和注意事項(5.1)]。在安慰劑-對照研究RA I和RA II的1年中，每8周接受 REMICADE與MTX患者5.3%發(fā)生嚴重感染相比較安慰劑患者接受MTX為3.4%。924例接受REMICADE患者中，1.7%發(fā)生肺炎和0.4%發(fā)生結核，與之比較安慰劑組分別為0.3%和0.0%。在一項1082例RA患者較短(22-周)安慰劑-對照研究，在0，2，和6周時隨機化接受安慰劑，3 mg/kg或10 mg/kg REMICADE輸注，接著每8周用MTX，10 mg/kg REMICADE組嚴重感染(5.3%)比3 mg/kg或安慰劑組(兩者均1.7%)更頻。在54-周Crohn’s II研究期間，有瘺管克羅恩病患者15%發(fā)生新瘺管-相關膿腫。 在REMICADE臨床研究中有潰瘍性結腸炎患者中，報道REMICADE-治療患者27%用抗微生物藥治療感染(平均隨訪41周)和安慰劑-治療患者18%(平均隨訪32周)。有潰瘍性結腸炎患者中感染的類型，包括嚴重感染，與其它臨床研究報道相似。 在上市后經驗中在各種適應證，曾觀察到各種病原體包括病毒，細菌性，真菌，和原蟲生物感染。注意到在所有器官系統(tǒng)中感染和曾報道單獨接受 REMICADE患者或與免疫抑制劑聯(lián)用。 嚴重感染的開始前面可能是構成性癥狀例如發(fā)熱，畏寒，體重減輕，和疲乏。然而，嚴重感染大多數(shù)前面也可能是局部化至感染部位的征象和癥狀。 自身抗體/狼瘡樣綜合征 在臨床試驗中接近半數(shù)REMICADE-治療患者是在基線時抗核抗體(ANA)陰性試驗期間發(fā)展成ANA陽性與之比較安慰劑-治療患者有接近五分之一。REMICADE-治療患者新近檢測到抗-dsDNA抗體是在接近五分之一相比較安慰劑-治療患者為0%。狼瘡和狼瘡樣綜合征的報告，然而，仍不常見。 惡性病 在對照試驗中， REMICADE-治療患者發(fā)生惡性病比安慰劑-治療患者更多[見警告和注意事項(5.2)]。 在一項隨機化對照臨床試驗中，在中度至嚴重COPD患者中開拓使用REMICADE患者是或當前吸煙者或戒煙者，157例患者用REMICADE治療劑量相似于在類風濕樣關節(jié)炎和克羅恩病中所用。這些REMICADE-治療患者中，9例發(fā)生惡性病，包括1例淋巴瘤，發(fā)生率為7.67例每100例患者-隨訪年(隨訪中位時間0.8 年；95% CI 3.51 - 14.56)。對照患者77例報道1例惡性病發(fā)生率1.63例每100例患者-隨訪年(中位隨訪時間0.8年；95% CI 0.04 - 9.10)。大多數(shù)惡性病發(fā)生在肺或頭和頸。 惡性病，包括非-霍奇金淋巴瘤和霍奇金病，批準后使用期間接受REMICADE患者中也曾報道。 有心衰患者 在一項隨機化研究在中度至嚴重心衰中評價REMICADE(NYHA類別III/IV；左心室射血分數(shù)≤35%)，150例患者倍隨機化接受治療在0，2，和6周時用3次輸注REMICADE 10 mg/kg，5 mg/kg，或安慰劑。觀察到接受10 mg/kg REMICADE劑量患者中較高死亡率和由于心衰正在惡化住院。在1年時，10 mg/kg REMICADE組8例患者死亡與之比較5 mg/kg REMICADE和安慰劑組各死亡4例。10 mg/kg和5 mg/kg REMICADE治療組相比較安慰劑均有傾向增加呼吸困難，低血壓，心絞痛，和眩暈。有輕度心衰患者(NYHA類別I/II)未曾研究過REMICADE[見禁忌證(4)和警告和注意事項(5.5)]。 免疫原性 用REMICADE治療可伴發(fā)生對英夫利昔單抗抗體。經1至2年REMICADE治療評估給予3劑誘導方案接著維持給藥患者中對英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率接近10%?？肆_恩病患者接受REMICADE在無藥間隔>16周觀察對英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率較高。在一項銀屑病關節(jié)炎研究其中191例患者接受5 mg/kg有或無MTX，15%患者發(fā)生對英夫利昔單抗抗體?？贵w陽性患者的大多數(shù)有低滴度?？贵w陽性患者比抗體陰性患者更可能有較高清除率，減低療效和經受輸注反應[見不良反應(6.1)]。類風濕樣關節(jié)炎和克羅恩病患者接受免疫抑制劑治療例如6-MP/AZA或MTX抗體發(fā)生較低。 在銀屑病研究II中，其中包括5 mg/kg和3 mg/kg劑量。觀察到用5 mg/kg每8周治療1年患者36%有抗體，和用3 mg/kg每8周治療1年患者為51%。在銀屑病研究III中，其中也包括5 mg/kg和3 mg/kg劑量，觀察到用5 mg/kg誘導(0，2和6周) 20%患者有抗體，和3 mg/kg誘導患者為27%。盡管在研究I和II中患者用5 mg/kg誘導接著每8周維持共1年治療抗體形成增加輸注反應率和在研究III中患者用5 mg/kg誘導治療(14.1%-23.0%)和嚴重輸注反應率(<1%)是與其它研究人群中觀察相似。銀屑病患者中表觀增加免疫原性對療效和輸注反應當與其它疾病用REMICADE長期治療患者比較的臨床意義不知道。 數(shù)據反映在某種ELISA 分析中測試對英夫利昔單抗抗體結果陽性患者的百分率，而它們高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在一種分析觀測抗體陽性的發(fā)生率可能手幾種因素影響包括樣品處置，采樣時間，同時用藥，和所患疾病。因為這些理由，比較對英夫利昔單抗抗體的發(fā)生率與對其它產品抗體的發(fā)生率可能是誤導。 肝毒性 接受REMICADE患者中曾罕見報道嚴重肝損傷，包括急性肝衰竭和自身免疫肝炎[見警告和注意事項(5.4)]。接受TNF-阻斷藥物，包括 REMICADE患者，是該病毒慢性攜帶者，曾發(fā)生乙型病毒肝炎的再活化[見警告和注意事項(5.3)]。 在臨床試驗中，在類風濕樣關節(jié)炎中，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，強直性脊柱炎，斑塊性銀屑病，和銀屑病關節(jié)炎，REMICADE作為單藥治療給藥和它與其它免疫抑制藥聯(lián)用均觀察到轉氨酶升高(ALT比AST更常見)接受REMICADE比對照患者的比例更大(表1)。一般說來，患者發(fā)生ALT和AST升高是無癥狀，而與或中斷或終止REMICADE，或修改同時藥物異常減低或解決.  在兒童克羅恩病中不良反應 觀察到在兒童克羅恩病患者與成年克羅恩病比較接受REMICADE與不良反應有些不同。下面章節(jié)中討論這些不同。 在103例隨機化兒童克羅恩病患者中給予5 mg/kg REMICADE直至54周比385例成年克羅恩病患者接受相似治療方案報道更常見下面報道不良事件：貧血(11%)，便血(10%)，白細胞減少(9%)，臉紅(9%)，病毒感染(8%)，中性粒細胞減少(7%)，骨折(7%)，細菌性感染(6%，和呼吸到過敏反應(6%)。 在研究Peds Crohn’s中隨機化兒童患者報道感染56%而在Crohn’s研究I中成年患者報道50%。在Peds Crohn’s研究中，每8周患者比每12周接受輸注報道感染更頻(分別為74%和38%)；而每8周報道嚴重感染3例患者和每12周維持治療組4例患者。最常報道的感染是上呼吸道感染和咽炎，和最常報道的嚴重感染是膿腫。3例患者報道肺炎，(每8周中2例和每12周維持治療組中1例)。每8周維持治療組報道2例帶狀皰疹患者。 在Peds Crohn研究中，18%隨機化患者經受1次或更多輸注反應，治療組間無令人注目差別。在Peds Crohn研究中112例患者，無嚴重輸注反應，和2例患者有非-嚴重過敏樣反應。 Peds Crohn研究中，所有患者接受穩(wěn)定劑量6-MP，AZA，或MTX，3%(3/105)患者發(fā)生對REMICADE抗體。 克羅恩病臨床試驗中18%兒童患者見到ALT升高至正常上限(ULN)3倍；4%有ALT升高 ≥3 × ULN，和1% 有升高 ≥5 x ULN. (中位隨訪為53周.)。 在銀屑病研究中不良反應 安慰劑-對照部分期間跨越3項臨床試驗直至16周，在3 mg/kg REMICADE組經受至少1次SAE患者的比例(被定義為導致死亡，危及生命，需要住院，或持續(xù)或明顯殘疾/喪失工作能力)為1.7%，在安慰劑組為3.2%，和在5 mg/kg REMICADE組為3.9%。 在2項3期研究患者中，在研究I中12.4%患者接受每8周REMICADE 5 mg/kg直至1年的維持治療經受至少1次SAE。在研究II中，接受REMICADE 3 mg/kg和5 mg/kg每8周患者分別有4.1%和4.7%，直至1年維持治療經受至少1次SAE。 第二次輸注5 mg/kg REMICADE后25天發(fā)生1例由于細菌性敗血癥死亡。嚴重感染包括敗血癥，和膿腫。在研究I中，每8周接受REMICADE 5 mg/kg直至1年維持治療患者2.7%經受至少1次嚴重感染。在研究II中，接受REMICADE 3 mg/kg和5 mg/kg患者分別1.0%和1.3%，直至1年治療經受至少1次嚴重感染。最常見嚴重感染(需要住院)是膿腫(皮膚，喉，和肛門周圍)，在5 mg/kg REMICADE組報道5例(0.7%)患者。報道2例活動性結核病例：開始REMICADE后6周和34周。 在銀屑病研究的安慰劑-對照部分，7/1123例接受任何劑量REMICADE患者被診斷有至少一例非黑色素瘤皮膚癌NMSC相比較接受安慰劑患者為0/334。 在銀屑病研究中，1%(15/1373例)患者經受血清病或關節(jié)痛和/或肌肉痛與發(fā)熱，和/或皮疹的聯(lián)合，通常在治療過程的早期。這些患者中，6例由于發(fā)熱，嚴重肌肉痛，關節(jié)痛，關節(jié)腫脹，和不能移動需要住院。 其它不良反應 來自4779例REMICADE-治療成年患者，包括1304例類風濕樣關節(jié)炎，1106例克羅恩病，484例潰瘍性結腸炎，202例強直性脊柱炎，293例銀屑病關節(jié)炎，1373例斑塊性銀屑病和17例其它情況可得到的安全性資料。[對兒童 患者中其它不良反應資料 見不良反應(6.1)]。 表2中是所有類風濕樣關節(jié)炎患者接受4或更多次輸注報道≥5%不良事件。在REMICADE-治療類風濕樣關節(jié)炎，強直性脊柱炎，銀屑病關節(jié)炎，斑塊性銀屑病和克羅恩病患者觀察到不良反應的類型和頻數(shù)相似除了腹痛，REMICADE-治療克羅恩病患者發(fā)生26%。在克羅恩病研究中數(shù)量不充分和對接受REMICADE患者隨訪時間不能提供有意義的比較。 因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某藥在臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一藥臨床試驗直接比較而且可能不反映實踐中觀察到發(fā)生率。 在臨床試驗中觀察到最常見嚴重不良反應是感染[見不良反應(6.1)]。其它嚴重，藥物相關不良反應≥0.2%或臨床意義不良反應按機體系統(tǒng)為如下： 機體整體：過敏反應，水腫 血液：全血細胞減少 心血管：低血壓 胃腸道：便秘，腸梗阻 中樞和周圍神經： 眩暈 心率和節(jié)律：心動過緩 肝和膽道：肝炎 代謝和營養(yǎng)：脫水 血小板，出血和凝血：血小板減少 腫瘤：淋巴瘤 紅血細胞：貧血，溶血性貧血 抗性機制：蜂窩組織炎，敗血癥，血清病 呼吸：下 呼吸道感染(包括 肺炎)，胸膜炎，肺水腫 皮膚和附件：增加出汗 血管(心外)：血栓性靜脈炎病 白細胞和網狀內皮：白細胞減少，淋巴結病 6.2 上市后經驗 曾報道批準后期間在成年和兒童患者中使用REMICADE不良反應。因為這些事件是自愿從人群大小不確定報告的，并非總可能估計其頻數(shù)或確定與REMICADE暴露的因果相互關系。 批準后使用REMICADE期間曾報道下列不良反應，有些有致命結局：中性粒細胞減少[見警告和注意事項(5.6)]，間質性肺病(包括肺纖維化/間質性肺炎和非常罕見迅速進展疾病)，特發(fā)性血小板減少性紫癜，血栓性血小板減少性紫癜，心包積液，全身和皮膚血管炎，多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮溶解，周圍神經脫鞘疾患(例如Guillain-Barré綜合征，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病，和多灶性運動神經病)，新開始和惡化銀屑病(所有亞型包括膿皰，主要掌跖)，橫貫性脊髓炎，和神經病變(也曾觀察到另外神經學事件)[見警告和注意事項(5.8)]和急性肝衰竭，黃疸，肝炎，和膽汁郁積[見警告和注意事項(5.4)]。 輸注相關反應 在上市后經驗中，REMICADE給藥曾伴有過敏樣反應病例，包括喉/咽部水腫和嚴重支氣管痙攣，和癲癇發(fā)作。 REMICADE輸注期間或2小時內也曾罕見報道伴心肌缺血/梗死和短暫視力喪失病例。 兒童患者中不良反應 在上市后經驗中曾報道以下兒童嚴重不良反應：感染(有些致命性)包括機遇性感染和結核，輸注反應，和超敏性反應。 在上市后經驗在兒童人群中用REMICADE嚴重不良反應還曾包括惡性病，包括肝脾T細胞淋巴瘤[見黑框警告和警告和注意事項(5.2)]，短暫肝酶異常，狼瘡樣綜合征，和發(fā)生自身抗體。 7 藥物相互作用 7.1與阿那白滯素或阿巴西普使用 在其它TNFα-阻斷藥物與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用臨床研究中見到增加嚴重感染的風險，而不增加臨床效益。因為用這些與TNF-阻斷劑治療聯(lián)用所見不良事件的性質，阿那白滯素或阿巴西普與其它TNFα-阻斷藥物聯(lián)用也可能造成相似毒性結果。所以，不建議REMICADE和阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用[見警告和注意事項(5.9和5.10)]。 7.2與Tocilizumab使用 應避免使用tocilizumab(注：IL-6受體-抑制單抗)與生物學DMARDs聯(lián)用例如TNF拮抗劑，包括 REMICADE，因為增加免疫抑制的可能性和增加感染風險。 7.3甲氨蝶呤(MTX)和其它同時藥物 未曾進行特殊藥物相互作用研究，包括與MTX相互作用。在類風濕樣關節(jié)炎中或克羅恩病臨床研究大多數(shù)患者接受一種或更多同時藥物。在類風濕樣關節(jié)炎中，同時藥物除了MTX是非甾體抗-炎藥(NSAIDs)，葉酸，皮質激素和/或麻醉藥?？肆_恩病同時藥物是抗生素，抗病毒藥，皮質激素，6-MP/AZA和氨基水楊酸。在銀屑病關節(jié)炎臨床試驗中，同時藥物包括MTX接近半數(shù)患者以及NSAIDs，葉酸和皮質激素。MTX同時使用可能減低抗-英夫利昔單抗抗體生成的發(fā)生率和增加英夫利昔單抗?jié)舛取?br> 7.4 免疫抑制劑 克羅恩病患者接受免疫抑制劑趨向于比無免疫抑制劑患者經受較少輸注反應[見不良反應(6.1)]。血清英夫利昔單抗?jié)舛人坪醪皇芑€為治療克羅恩病使用藥物影響包括皮質激素，抗生素(甲硝唑[metronidazole]或環(huán)丙沙星[ciprofloxacin])和氨基水楊酸。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠類別B. 不知道當給予妊娠婦女中REMICADE是否可致胎兒危害或可影響生殖能力。只有如明確需求才應給予妊娠婦女REMICADE。用REMICADE進行動物生殖研究，因為英夫利昔單抗除了人和黑猩猩與其它種屬TNFα沒有交叉反應。在小鼠中用選擇性抑制小鼠TNFα功能活性的同源抗體進行發(fā)育毒性研究中未觀察到母體毒性，胚胎毒性或致畸胎性德爾證據。 在藥效動力學動物模型用抗-TNF同源抗體劑量10至15 mg/kg產生最大藥理學有效性。在動物生殖研究中劑量直至40 mg/kg未顯示產生不良效應。 8.3 哺乳母親 不知道REMICADE是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。因為許多藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁，和因為哺乳嬰兒中來自REMICADE不良反應的潛在可能，婦女當用REMICADE時不應喂養(yǎng)其嬰兒。應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮到藥物對母親的重要性。 8.4 兒童使用 對常規(guī)治療曾反應不充分的有中度至嚴重活動性克羅恩病兒童患者REMICADE是適用于減輕體征和癥狀和誘導和維持臨床反應[見黑框警告，警告和注意事項(5)，適應證和用途(1.1)，劑量和給藥方法(2.1)，臨床研究(14.1)和不良反應(6.1)]。 在有克羅恩病兒童中Remicade只曾與常規(guī)免疫抑制治療聯(lián)用研究。未曾在<6歲克羅恩病兒童中研究過REMICADE。缺乏其它免疫抑制劑使用REMICADE可能增加英夫利昔單抗-特異性抗體形成的可能性和增加發(fā)生超敏性反應風險[見警告和注意事項(5.7)和不良反應,免疫原性(6.1)]。在臨床試驗中尚未確定在兒童克羅恩病患者中長期(大于1年)REMICADE的安全性和有效性。 尚未曾確定REMICADE在有潰瘍性結腸炎和斑塊性銀屑病兒童患者中的安全性和有效性。 在一項多中心，隨機化，安慰劑-對照，雙盲研究共14周，接著一項雙盲，所有-陽性治療延伸，最小44 周有幼年型類風濕樣關節(jié)炎(JRA)患者中評價REMICADE的安全性和有效性。. 被納入患者有活動性JRA年齡4和17歲間已被MTX治療至少3個月。同時允許使用葉酸，口服皮質激素(≤0.2 mg/kg/天潑尼松[prednisone]或等同物)，NSAIDs，和/或疾病修飾抗風濕藥(DMARDs)。 在0，2和6周時靜脈給予劑量3 mg/kg REMICADE或安慰劑。在14，16，和20周時隨機化至安慰劑交叉患者接受6 mg/kg REMICADE，和然后每8周直至44周。完成研究患者在一項同伴延伸研究中繼續(xù)接受開放用REMICADE治療共2年。 研究未能確定REMICADE在JRA治療中的療效。在研究包括一個高安慰劑反應率關鍵觀察和一個比在成年中曾被觀察到較高免疫原性率。此外，觀察到英夫利昔單抗清除率比成年中曾被觀察到較高[見臨床藥理學(12.3)]。 總共60例JRA患者被劑量3 mg/kg治療和57例患者用劑量6 mg/kg治療。接受3 mg/kg REMICADE經歷52 周有輸注反應患者的比例是35%(21/60)與之比較接受6 mg/kg經歷38周患者為18%(10/57)。報道的最常見輸注反應是嘔吐，發(fā)熱，頭痛，和低血壓。在3 mg/kg REMICADE組，4例患者有嚴重輸注反應和3例患者報道可能過敏反應(其中2例在嚴重輸注反應中)。 在6 mg/kg REMICADE組，2例患者有嚴重輸注反應，其中1例可能是過敏反應。2/6例經受嚴重輸注反應患者接受REMICADE快速輸注(時間短于2小時)。接受3 mg/kg REMICADE患者發(fā)生38%(20/53)對英夫利昔單抗的抗體與之比較接受6 mg/kg患者為12% (6/49)。 接受3 mg/kg REMICADE與MTX聯(lián)用經歷52周總共68%(41/60)患者經受感染與之比較接受6 mg/kg REMICADE與MTX聯(lián)用經歷38周患者有65%(37/57)。最常報道的感染是上呼吸道感染和咽炎，和最常報道的嚴重感染是肺炎。其它值得注意的感染包括1例患者原發(fā)水痘感染和1例患者帶狀皰疹。 8.5 老年人使用 在類風濕樣關節(jié)炎中和斑塊性銀屑病臨床試驗，在181例類風濕樣關節(jié)炎患者和75例斑塊性銀屑病患者，年齡65或以上接受REMICADE，與較年輕患者比較有效性或安全性未觀察到總體差別- 盡管在年齡65或以上患者與較輕患者比較REMICADE和對照組二者的嚴重不良事件發(fā)生率均較高?？肆_恩病，潰瘍性結腸炎，強直性脊柱炎和銀屑病關節(jié)炎研究，年齡65歲和以上患者數(shù)量不充分不能確定他們的反應是否不同于年齡18至65歲患者。因為在老年人群中感染的發(fā)生率較高，一般說來，在老年中治療應謹慎小心[見不良反應(6.1)]。 10 藥物過量 單劑量曾給予直至20 mg/kg無任何直接毒性反應。藥物過量的情況下，建議監(jiān)視患者不良反應的任何征象和癥狀或效應和立即開始適當對癥治療。 11 描述 英夫利昔單抗，REMICADE中的活性成分，是一種嵌合體IgG1κ單克隆抗體(人恒定和鼠類可變區(qū)組成)對人腫瘤壞死因子-α(TNFα)特異。分子量接近149.1千道爾頓。英夫利昔單抗是通過重組培養(yǎng)細胞株經連續(xù)灌注生產和被一系列步驟純化，包括滅活和去除病毒措施。 REMICADE是以無菌，白色，凍干粉供應為靜脈輸注。用10 mL無菌注射用水, USP配制后，結果pH接近7.2。每個單次使用小瓶小瓶含100 mg英夫利昔單抗，500 mg蔗糖，0.5 mg聚山梨醇80, 2.2 mg磷酸二氫鈉，一水合物，和6.1 mg磷酸氫二鈉，二水合物。無防腐劑。 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 英夫利昔單抗通過與可溶性和穿越膜形式TNFα高親和力結合和抑制TNFα與其受體結合，中和TNFα生物學活性。英夫利昔單抗不中和TNFβ(淋巴毒素-α)，一種相關細胞因子，與TNFα利用相同受體。生物學活性歸因于TNFα包括：促炎癥細胞因子例如白介素(IL)1和6的誘導作用，通過激活內皮細胞和白細胞，嗜中性的和嗜酸性功能活性，急性期反應物和其它肝蛋白的誘導，及通過滑膜細胞和/或軟骨細胞產生組織降解酶增加內皮層和粘附分子的表達增強白細胞遷移的通透性。在體外和體內表達穿越膜TNFα與英夫利昔單抗結合細胞可被溶解。利用人纖維母細胞，內皮細胞，嗜中性，B和T-淋巴細胞和上皮細胞在寬廣不同體外分析中英夫利昔單抗抑制TNFα的功能活性。還不清楚這些生物學反應標志物與REMICADE發(fā)揮其臨床效應機制的相互關系。抗-TNFα抗體減低棉頂狨猴[cotton-top tamarin]結腸炎模型中疾病活動度，和減低滑膜炎和在一種鼠類膠原-誘導關節(jié)炎模型中關節(jié)侵蝕。轉基因小鼠構成性表達人TNFα發(fā)生的多關節(jié)炎和當疾病開始后給藥英夫利昔單抗預防允許侵蝕關節(jié)愈合。 12.2 藥效動力學 曾發(fā)現(xiàn)有類風濕樣關節(jié)炎，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，強直性脊柱炎，銀屑病關節(jié)炎和斑塊性銀屑病患者累及組織和液體中TNFα濃度升高。在類風濕樣關節(jié)炎中，用REMICADE治療減低炎癥細胞浸潤至關節(jié)的炎性區(qū)以及介導細胞粘附分子的表達[E-選擇素，細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)]，化學吸引[IL-8和單核細胞趨化蛋白(MCP-1)]和組織降解[基質金屬蛋白酶(MMP) 1和3]。在克羅恩病中，用REMICADE治療減低炎癥細胞浸潤和小腸炎癥區(qū)內TNFα 生成，和減低來自能表達TNFα和干擾素固有層單核細胞的比例。用REMICADE治療后，類風濕樣關節(jié)炎或克羅恩病患者表現(xiàn)與基線比較減低血清IL-6和C-反應蛋白(CRP)水平。來自REMICADE-治療患者外周血淋巴細胞與來自未治療患者細胞比較顯示數(shù)量或體外有絲分裂刺激增殖反應無明顯減低。在銀屑病關節(jié)炎中，用REMICADE治療導致滑膜和銀屑病皮膚病變中T-細胞和血管減低以及滑膜中巨噬細胞減低。在斑塊性銀屑病中，REMICADE 治療可能減低表皮厚度和炎癥細胞的浸潤。這些藥效動力學活性和REMICADE發(fā)揮其臨床效應機制間相互關系不知道。 12.3 藥代動力學 在成年中， 單次靜脈(IV)輸注3 mg/kg至20 mg/kg給予劑量和血清最大濃度間顯示線性相互關系。穩(wěn)態(tài)時分布容積與劑量無關和表明英夫利昔單抗主要分布在血管房室。在類風濕樣關節(jié)炎中3 mg/kg至10 mg/kg，在克羅恩病5 mg/kg，和在斑塊性銀屑病3 mg/kg至5 mg/kg單劑量藥代動力學結果表明英夫利昔單抗的中位末端半衰期是7.7 至 9.5天。 REMICADE初始劑量后，在2和6周重復輸注導致每次治療后可預測的濃度-時間圖形。用3 mg/kg或10 mg/kg在4-或8周間隔連續(xù)重復治療未發(fā)生英夫利昔單抗的全身積蓄。對英夫利昔單抗抗體的發(fā)生增加英夫利昔單抗清除率。維持劑量3至10 mg/kg REMICADE后在第8周時，血清中位英夫利昔單抗?jié)舛确秶鷱慕咏?.5至6 μg/mL；然而，在患者成為對英夫利昔單抗抗體陽性，英夫利昔單抗?jié)舛炔荒軝z出(<0.1 μg/mL)。用年齡，體重，或性別定義的子組患者中觀察到清除率或分布容積無重要差別。不知道在肝或腎功能明顯受損患者中清除率或分布容積是否有差別。 在兒童(年齡6至17歲)和成年克羅恩病患者中給予推薦方案給藥后，英夫利昔單抗峰和谷濃度相似[見劑量和給藥方法(2.1)]。 群體藥代動力學分析顯示有幼年型類風濕樣關節(jié)炎(JRA)兒童體重直至35 kg接受6 mg/kg REMICADE和JRA兒童體重大于35 kg直至成年體重接受3mg/kg REMICADE，穩(wěn)態(tài)濃度曲線下面積(AUCss)相似于在成年中接受3 mg/kg REMICADE觀察。 13 非臨床毒理學 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 非臨床研究結果對人風險的意義不知道。用小鼠進行一項重復給藥毒性研究，小鼠給予cV1q抗小鼠TNFα評價致癌性。CV1q是一種類似抗體在小鼠中抑制TNFα的功能。動物被賦予3劑量組之一：每周對照，10 mg/kg或40 mg/kg cV1q共6個月。每周劑量10 mg/kg和40 mg/kg分別是2和8倍人劑量5 mg/kg為克羅恩病。結果表明cV1q在小鼠中不致癌。在體內小鼠微核試驗沙門氏菌-大腸桿菌(Ames)試驗分別未觀察到英夫利昔單抗致染色體斷裂或致突變效應。用人淋巴細胞進行分析未觀察到染色體畸變. 不知道英夫利昔單抗是否能損傷人生育力。用類似小鼠抗體在6個月慢性毒性研究生育力和一般生殖毒性研究中未觀察到生育力受損。 14 臨床研究 14.1 克羅恩病 活動性克羅恩病 在2項隨機化，雙盲，安慰劑-對照臨床研究中653例中度至嚴重活動性克羅恩病[克羅恩病活動指數(shù)(CDAI) ≥220和≤400]對既往常規(guī)治療反應不充分患者中評估單次和多次給予REMICADE的安全性和有效性。同時允許穩(wěn)定劑量的氨基水楊酸，皮質激素和/或免疫調節(jié)藥物和92%患者繼續(xù)接受至少這些藥物之一。 在單劑量108例患者試驗中，在4周時16%(4/25)安慰劑患者達到臨床反應(CDAI減低≥70點)相比81%(22/27)者接受5 mg/kg REMICADE(p<0.001，雙側，F(xiàn)isher精確檢驗)。此外，在4周時4%(1/25)安慰劑患者和48%(13/27)接受5 mg/kg REMICADE患者達到臨床反應(CDAI<150)。 在一項多次給藥試驗(ACCENT I[研究Crohn’s I])。545例患者在0周接受5 mg/kg和其后被隨機化至三治療組之一；安慰劑維持組在2和6周時接受安慰劑，和后每8周2和6周時5 mg/kg維持組接受5 mg/kg，和然后每8周；和2和6周時10 mg/kg維持組接受5 mg/kg，和然后每8周10 mg/kg。在2周時反應患者被隨機化與2周時不反應患者分開分析。在6周后允許皮質激素逐漸減小。 在2周時，57%(311/545)患者是在臨床反應中。在30周時，5 mg/kg和10 mg/kg維持組比安慰劑維持組有顯著更大比例患者達到臨床反應(表3)。 此外，在54周時 5 mg/kg和10 mg/kg REMICADE維持組比安慰劑維持組有顯著更大比例患者臨床緩解和能終止使用皮質激素(表3)。 在REMICADE維持組中患者(5
mg/kg和10 mg/kg)比在安慰劑維持組中患者有較長時間至喪失反應(圖1)。30和54周時，5 mg/kg和10 mg/kg
REMICADE-治療組與安慰劑組比較疾病-特異性炎性腸道疾病問卷(IBDQ)，特別是一般健康-相關生活質量問卷SF-36的腸道和全身組分，和機體組分總評分從基線顯著改善。圖1：直至54周未喪失反應患者的比例的Kaplan-Meier估計值 在78例在基線時有粘膜潰瘍和參與內窺鏡子研究患者的子組中，在10周時REMICADE維持組13/43例患者有內窺鏡粘膜愈合證據與之比較安慰劑組為1/28例患者。REMICADE-治療患者在10周時顯示粘膜愈合，9/12例患者在54周也顯示粘膜愈合。 達到反應和隨后喪失反應患者是合格在一次發(fā)作接受REMICADE基礎劑量為5 mg/kg較高于他們被隨機化的劑量。這類患者的大多數(shù)對較高劑量有反應。在2周時沒有反應患者中，59% (92/157)REMICADE維持患者在14周時反應與之比較安慰劑維持患者為51% (39/77)。14周沒有反應患者增加治療不導致更顯著反應[見劑量和給藥方法(2)]。 瘺管克羅恩病 在2項隨機化，雙盲，安慰劑-對照研究中在有瘺管克羅恩病，患者瘺管至少3個月時間評估REMICADE的安全性和有效性。允許同時使用穩(wěn)定劑量皮質激素，5-氨基水楊酸，抗生素， MTX，6-巰基嘌呤(6-MP)和/或硫唑嘌呤(AZA。 在第一項試驗中，94例患者在0，2和6周時接受3劑或安慰劑或REMICADE。在5 mg/kg REMICADE組68%(21/31)患者見到瘺管反應(輕壓時腸皮瘺排泄數(shù)減少≥50%至少2連續(xù)隨訪對克羅恩病未增加藥物或手術)(P=0.002)和10 mg/kg REMICADE組為56% (18/32)患者(P=0.021)相比安慰劑組為26%(8/31)患者。REMICADE-治療患者開始反應中位時間和中位反應時間分別是2和12周。52%的REMICADE-治療患者達到所有瘺管閉合相比安慰劑-治療患者為13%(P<0.001)。 在第二項試驗(ACCENT II [研究Crohn’s II])中，被納入患者至少有1個腸皮排泄瘺管(肛周，腹腔)。所有患者在0，2和6周時接受5 mg/kg REMICADE。在14周時患者被隨機化至安慰劑或5 mg/kg REMICADE維持治療。在14周時患者接受維持劑量而后每8周直至46周。瘺管反應患者(瘺管反應被定義與第一試驗相同)在10和14周二者被隨機化與不反應患者分開。 主要終點是有瘺管反應患者從隨機化至喪失反應時間。 隨機化患者中(273/296最初納入)，87%有肛周瘺和14%有腹腔瘺。80%還有直腸陰道瘺。大于90%患者曾接受既往免疫抑制和抗菌素治療。 在14周時，65%(177/273)患者在瘺管反應。隨機化患者至REMICADE維持與安慰劑維持組比較有較長時間至喪失瘺管反應(圖2)。在54周時，38%(33/87) REMICADE-治療患者有無排泄瘺，與之比較安慰劑-治療患者有22%(20/90)(P=0.02)。與安慰劑維持比較，用REMICADE維持患者住院傾向較少。 圖2 直至54周未喪失瘺管反應患者比例生命表估計值。 達到瘺管反應和隨后喪失反應患者是接受REMICADE維持治療合格者劑量5 mg/kg較高與隨機化治療時劑量。安慰劑維持患者中66%(25/38)對5 mg/kg REMICADE有反應，和57% (12/21) REMICADE維持患者對10 mg/kg有反應。14周未曾達到反應患者很可能對增加REMICADE劑量沒有反應。相似比例患者或組發(fā)生新瘺(總體17%)和相似數(shù)發(fā)生膿腫(總共15%)。 兒童患者中活動性克羅恩病 在一項隨機化，開放研究(研究Peds Crohn’s)在112例有中度至嚴重活動性克羅恩病和對常規(guī)治療反應不充分的兒童患者年齡6至17歲評估REMICADE的安全性和有效性。中位年齡是13 years歲和中位兒童克羅恩病活動指數(shù)(PCDAI)為40(評分0至100)。所有患者在基線時需要用穩(wěn)定劑量6-MP，AZA，或MTX；35% 還接受皮質激素。 所有患者在0，2，和6周接受誘導給藥5 mg/kg REMICADE。在10周時，103例患者被隨機化至維持方案給予5 mg/kg REMICADE或每8周或每12周。 在10周時，88%患者是在臨床反應(被定義為PCDAI評分基線減低≥15點和總PCDAI評分≤30 點)，和59% 是在臨床反應(被定義為PCDAI評分≤10點)。 在10周時達到臨床反應兒童患者的比例比較有利于研究Crohn’s I達到臨床反應成年的比例。在研究Peds Crohn’s研究臨床反應的定義是根據PCDAI評分，而成年研究Crohn’s I 用CDAI評分。 在30周和54周時，每8周治療組與每12周治療組比較在臨床反應患者的比例都較大(在30周時73%相比47%，和在54周時64%相比33%)。在30周和54周，在每8周治療組與每12周治療組比較在臨床反應患者的比例也都較大(在30周時為60%相比35%，而在54周時56%相比24%) (表4)。 在Peds Crohn’s研究中患者在基線時接受皮質激素，對每8周維持組在30周時而在緩解時能終止皮質激素患者的比例是46%而對每12周維持組為33%。在54周時，在緩解時能終止皮質激素而患者的比例，對每8周維持組46%和每12周維持組為17%。 14.2
潰瘍性結腸炎在2項隨機化，雙盲，安慰劑-對照臨床研究中，728例中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎(UC) (Mayo評分[5]6至12[可能范圍0至12]，內窺鏡子評分≥2)對常規(guī)口服治療反應不充分患者中評估REMICADE的安全性和有效性(研究UC I和UC II)。允許用穩(wěn)定劑量氨基水楊酸，皮質激素和/或免疫調節(jié)藥物同時治療。8周后允許皮質激素逐漸減小。在研究UC I中患者被隨機化在0，2，6，周時接受或安慰劑，5 mg/kg REMICADE或10 mg/kg REMICADE和其后每8周直至46周，和在研究UC II中在0，2，6周時，和其后每8周至22周。在研究UC II中，在研究者決定下患者被允許繼續(xù)盲態(tài)治療至46周。 在研究UC I中反應已失敗或不能耐受口服皮質激素，6-MP，或AZA患者。在研究UC II中反應已失敗或不能耐受上述治療和/或氨基水楊酸患者。在研究UC I和UC II中在基線時被接受皮質激素(分別61%和51%)，6-MP/AZA(49%和43%)和氨基水楊酸(70%和75%)患者比例相似。在研究UC II比UC I有更多患者單獨用氨基水楊酸為潰瘍性結腸炎UC(分別26%相比11%)。 臨床反應被定義為Mayo評分從基線減低≥30%和≥3點，伴直腸出血子評分減低 ≥1或直腸出血子評分0或1。 臨床反應，臨床緩解，和粘膜愈合 在研究UC I和研究UC II兩者中，兩個REMICADE組達到臨床反應，臨床緩解和粘膜愈合的患者百分率均較大于安慰劑組。這些效應每一個均維持直至每個試驗結束(在研究UC I中為54周，和在研究UC II為30周)。此外，REMICADE組比安慰劑組更大比例患者顯示持續(xù)反應和持續(xù)緩解(表5)。 在研究UC I中REMICADE治療組中基線時用皮質激素患者與安慰劑治療組患者比較，在30周時更大比例患者在在臨床緩解和能終止皮質激素(在研究UC II中REMICADE治療組為22%相比安慰劑組10%； REMICADE治療組23%相比安慰劑組3%)。在研究UC I中，此效應維持直至54周(REMICADE治療組21%相比安慰劑組9%)。5 mg/kg和10 mg/kg劑量組REMICADE-伴反應一般相似。 跨越所有Mayo子評分直至54周用REMICADE改善恒定(在表6中顯示研究UC I；研究UC II直至30周相似)。 14.3 類風濕樣關節(jié)炎 在2項多中心，隨機化，雙盲，關鍵試驗：ATTRACT(研究RA I)和ASPIRE(研究RA II)評估REMICADE的安全性和有效性。允許同時使用穩(wěn)定劑量葉酸，口服皮質激素(≤10 mg/day)和/或非甾體抗炎藥(NSAIDs)。 研究RA I是一項428例活動性類風濕樣關節(jié)炎盡管治療用MTX患者的安慰劑-對照研究。納入患者中位年齡54歲，中位疾病時間8.4年, 中位腫脹和壓痛關節(jié)數(shù)分別20和31，和用中位劑量MTX為15 mg/wk。患者接受或安慰劑+MTX或REMICADE+MTX的4種劑量/方案之一：3 mg/kg或10 mg/kg REMICADE通過IV輸注在0，2和6周時接著每 4或8周與MTX聯(lián)用另外輸注。 研究RA II是在1004例MTX未治療過患者3或更短年時間活動性類風濕樣關節(jié)炎中一項3個陽性治療組安慰劑-對照研究。納入患者中位年齡51歲有中位疾病時間0.6年，中位腫脹和壓痛關節(jié)數(shù)分別19和31個和>80%患者有基線關節(jié)侵蝕。在隨機化時，所有患者接受MTX(優(yōu)化至20 mg/wk至8周)和或安慰劑，3 mg/kg或6 mg/kg REMICADE在0，2，和6周和以后每8周。用REMICADE不同時用MTX數(shù)據有限[見不良反應(6.1)]。 臨床反應 在研究RA I中，REMICADE+MTX的所有劑量/方案中導致體征和癥狀改善當用美國風濕病學院反應標準(ACR 20)測量與安慰劑+MTX比較有更高百分率患者達到ACR 20，50和70(表7)。 在2周時觀察到改善和維持直至102周。所有用REMICADE+MTX治療患者與安慰劑+MTX比較觀察到ACR 20各組分較大效應(表8)。用REMICADE治療患者比安慰劑-治療患者達到主要臨床反應更多(表7).  在研究RA II中，54周治療后，用患者的比例達到ACR 20，50和70反應測量，REMICADE+MTX的兩劑量都導致體征和癥狀與單獨MTX比較統(tǒng)計上顯著更大反應(表7)。用REMICADE治療患者比安慰劑-治療達到主要臨床反應患者(表7)。 放射影像反應 用van der Heijde-修飾Sharp(vdH-S)評分，一種測量關節(jié)侵蝕數(shù)和大小結構損傷和手/腕和足關節(jié)間隙狹窄程度的組合評分，評估在54周時放射學手和足二者結構性損傷從基線的變化[3]。 在研究RA I中，接近80%患者在54周時有配對的X-線數(shù)據和在102周時接近70%。在54周時觀察到結構損傷進展的抑制作用(表9)和維持直至102周。 在研究RA II中，>90%患者有至少2次可評價X-線。在30和54周時REMICADE+MTX組與單獨MTX比較觀察到結構損傷進展的抑制(表9)。用REMICADE+MTX治療患者與單獨MTX比較顯示結構損傷進展較低，基線急性期反應物(ESR和CRP)是否是正常或升高：有升高基線急性期反應物患者用單獨MTX治療顯示vdH-S評分均數(shù)進展4.2單位與之比較用REMICADE+MTX治療患者顯示0.5單位進展；患者有正常基線急性期反應物用單獨MTX治療顯示vdH-S評分均數(shù)進展1.8單位與之比較REMICADE+MTX 顯示0.2 units單位進展。接受REMICADE+MTX患者中59%無結構損傷進展(vdH-S評分≤ 0單位)相比較接受單獨MTX患者45%。研究開始無侵蝕子組患者中，在1年時保持無侵蝕狀態(tài) REMICADE + MTX 患者的比例比單獨MTX較大，分別為79%(77/98)相比58%(23/40)，(P<0.01)。REMICADE+MTX組(47%)比單獨MTX組(59%)中較少患者發(fā)生未累及關節(jié)侵蝕。 機體功能反應用健康評估問卷(HAQ-DI)和一般健康-相關生活質量問卷SF-36評估機體功能和殘疾。 在研究RA I中，REMICADE+MTX 的所有劑量/方案與安慰劑+MTX比較顯示在HAQ-DI和SF-36機體組分總結評分從基線更大顯著改善平均跨越時間至54周，和SF-36精神組分總結評分無惡化。對安慰劑+MTX組HAQ-DI從基線至54周中位(百分位范圍)改善為0.1(-0.1, 0.5)而對REMICADE+MTX為0.4(0.1, 0.9) (p<0.001)。HAQ-DI和SF-36兩者效應都維持直至102周。在試驗中REMICADE+MTX的所有劑量/方案接近80%患者保持直至102周。. 在研究RA II中，兩個REMICADE治療組與單獨MTX比較顯示HAQ-DI從基線 更大改善平均跨越時間直至54周 ； 對REMICADE+MTX為0.7相比對單獨MTX為0.6 (P≤0.001)。SF-36精神組分總結評分未觀察到惡化。 14.4 強直性脊柱炎 在一項隨機化，多中心，雙盲，安慰劑-對照研究在279例活動性強直性脊柱炎患者中評估REMICADE的安全性和有效性?；颊呤?8和74歲間，和用強直性脊柱炎如改良紐約強直性脊柱炎標準定義[4]。患者有活動性疾病證據為沐浴強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)評分>4(可能范圍0-10)和脊柱疼痛 >4(0-10視覺類似評分[VAS])二者。除外脊柱完全僵硬患者參加研究，和禁止使用疾病修飾抗-風濕藥物(DMARDs)和全身皮質激素。在0，2，6，12和18周時靜脈給予REMICADE的劑量5 mg/kg或安慰劑。 在24周時，強直性脊柱炎體征和癥狀改善，如用達到ASAS反應標準改善20% (ASAS 20) 患者的比例衡量， REMICADE-治療組患者60%見到相比安慰劑組患者為18% (p<0.001)。在2周時觀察到改善并維持直至24周(圖3和表10)。 圖3達到ASAS 20反應患者的比例 在24周時，在強直性脊柱炎體征和癥狀中達到50%和70%改善患者的比例，當用ASAS反應標準測量時(分別ASAS 50和ASAS 70)分別為44%和28%，對接受REMICADE患者與接受安慰劑患者比較分別為9%和4%( REMICADE相比安慰劑，P<0.001)。一種低水平疾病活動度(被定義為數(shù)值<20[在刻度0-100 mm]在各4個ASAS反應參數(shù)) REMICADE-治療患者達到22%相比安慰劑-治療患者1% (P<0.001)。 在24周時一般健康-相關生活質量問卷SF-36機體組分總結評分從基線中位改善對REMICADE組是10.2相比安慰劑組為0.8(P<0.001)?；騌EMICADE組或安慰劑組SF-36精神組分總結評分無變化。 此研究結果與一項70例強直性脊柱炎患者多中心雙盲，安慰劑-對照研究所見相似。 14.5 銀屑病關節(jié)炎 在一項多中心，雙盲，安慰劑-對照研究在200例盡管DMARD或NSAID治療活動性銀屑病關節(jié)炎(≥5腫脹關節(jié)和≥5壓痛關節(jié))有1個或更多下列亞型：關節(jié)炎累及DIP關節(jié)(n=49)，殘毀性關節(jié)炎(n=3)，不對稱的外周關節(jié)炎(n=40)，多發(fā)性關節(jié)炎(n=100)，和脊柱炎有外周關節(jié)炎(n=8)成年患者中評估REMICADE的安全性和療效。患者還有有合格目標病變直徑≥2 cm斑塊性銀屑病。46%患者繼續(xù)用穩(wěn)定劑量甲氨蝶呤(≤25 mg/周)。在24-周雙盲期時，在0，2，6，14，和22周時患者接受或5 mg/kg REMICADE或安慰劑(各組100例患者)。在16周時，吞咽和壓痛關節(jié)數(shù)二者從基線<10%改善安慰劑患者被轉換至REMICADE誘導(早期逃逸)。在24周時，所有安慰劑-治療患者交叉至REMICADE誘導。所有患者繼續(xù)給藥至46周。 臨床反應 用REMICADE治療導致體征和癥狀改善，當用ACR標準評估，在14周時REMICADE-治療患者有58%達到ACR 20，相比較安慰劑-治療患者11%(P< 0.001)。無論同時使用甲氨蝶呤反應相似。早在2周時觀察到改善。在6個月時，接受REMICADE患者ACR 20/50/70反應分別達到54%，41%，和27%相比較接受安慰劑患者分別達到16%，4%，和2%。銀屑病關節(jié)炎的各亞型患者中見到相似反應。盡管很少患者被納入殘毀性關節(jié)炎和脊柱炎有外周關節(jié)炎亞型。 與安慰劑比較用REMICADE治療導致ACR反應標準組分改善，以及指(趾)炎和肌腱附著部位病變(表11)。臨床反應維持直至54周。相似ACR反應觀察到在一項104例銀屑病關節(jié)炎患者早期隨機化，安慰劑-對照研究，和在一項開放延伸期反應維持直至98周。 基線體表面積(BSA)≥3%(安慰劑n=87，REMICADE n=83)銀屑病關節(jié)炎患者在14周時達到銀屑病面積和嚴重性指數(shù)(PASI)改善，不管同時使用甲氨蝶呤。REMICADE-治療患者64%達到從基線至少改善75%相比安慰劑-治療患者2%；在有些患者中早在2周時觀察到改善。在6個月時，接受REMICADE患者PASI 75和PASI 90反應分別達到60%和39%與之比較接受安慰劑患者分別為1%和0%。PASI反應一般維持直至54周。[還見臨床研究(14.6)]。 放射影像反應 用在van der Heijde-Sharp(vdH-S)評分中用加上手DIP關節(jié)修飾從基線的變化放射學地評估手和足二者結構性損傷?？傂揎梫dH-S評分是一種結構損傷的組合評分，測量在手和足中關節(jié)侵蝕數(shù)及大小和關節(jié)間隙狹窄的程度(JSN)。在24周時，REMICADE-治療患者比安慰劑-治療患者有較輕放射影像進展(變化均數(shù) -0.70相比0.82，P<0.001)。REMICADE-治療患者其侵蝕評分也還較輕進展(-0.56相比0.51)和JSN評分(-0.14相比0.31)。REMICADE組患者證實在54周時結構損傷繼續(xù)抑制。這個12-月研究期間大多數(shù)患者顯示很小或無vdH-S評分變 化(最初接受REMICADE或安慰劑患者中位變化都是0)。在安慰劑組(12%)與REMICADE組(3%)比較有更多患者有顯而易見的放射影像進展。 機體功能 用HAQ殘疾指數(shù)(HAQ-DI)和SF-36健康調查評估機體功能狀態(tài)。REMICADE-治療患者HAQ-DI評估機體功能明顯改善(基線至14和24周中位改善百分率REMICADE-治療患者43%相比安慰劑-治療患者0%)。 試驗的安慰劑-對照部分期間(24周)， REMICADE-治療患者54% HAQ-DI(減低≥0.3單位)達到臨床上有意義改善相比安慰劑-治療患者22%。REMICADE-治療患者還顯示SF-36 身體和精神組分總結評分比安慰劑-治療患者更大改善。在開放延伸研究中反應維持共2年。 14.6 斑塊性銀屑病 在3項隨機化，雙盲，安慰劑-對照研究評估REMICADE的安全性和有效性?；颊邽?8歲和以上有慢性， 穩(wěn)定斑塊性銀屑病累及≥10% BSA，PASI評分最小12，和是全身治療或光療備選者。這些研究排除有滴狀[guttate]， 膿皰，或紅皮病型銀屑病患者。研究期間不允許同時抗-銀屑病治療，除了研究開始后10周低強度面和腹股溝局部皮質激素。 研究I (EXPRESS)評價378例在0，2，和6周接受安慰劑或REMICADE劑量5 mg/kg患者(誘導治療)，接著每8周維持治療。在24周時，安慰劑組交叉至REMICADE誘導治療(5 mg/kg)，接著每8周維持治療?；颊咴入S機化至REMICADE繼續(xù)接受REMICADE 5 mg/kg每8周直至46周?？缭剿兄委熃M，中位基線PASI評分為21和基線靜態(tài)醫(yī)生全面評估(sPGA)評分范圍從中度(52%患者)至明顯(36%)至重(2%)。此外，5%患者有BSA >20%。71%患者既往接受全身治療，和82%接受光療。 研究II(EXPRESS II)評價835例在0，2，和6周接受安慰劑或REMICADE劑量3 mg/kg或5 mg/kg(誘導治療)患者。在14周時，各REMICADE劑量組內，患者被隨機化至或方案(每8周)或當需要(PRN)維持治療直至46周。在16周時，安慰劑組交叉至REMICADE誘導治療(5 mg/kg)，接著每8周維持治療?？缭剿兄委熃M，中位基線PASI評分為18，和63%患者有BSA >20%。55%患者既往接受全身治療，和64%接受光療。 研究III(SPIRIT)評價249例患者其銀屑病既往曾接受或補骨脂素[psoralen]加紫外線一種治療(PUVA)或其它全身治療。這些患者被隨機化在0，2，和6周接受或安慰劑或REMICADE劑量3 mg/kg或5 mg/kg。在26周時，患者有sPGA評分中度或更差(在評分0至5大于或等于3)接受另外劑量隨機化治療。跨越所有治療組，中位基線PASI評分為19，和基線sPGA評分范圍從中度(62%患者)至明顯(22%)至嚴重(3%)。此外，75%患者有BSA >20%。納入患者中114例(46%)在26周時接受另外劑量。 在研究I，II和III中，在10周時主要終點是用PASI(PASI 75)達到從基線減低評分至少75%患者的比例。在研究I和研究III中，另外一種評價結果用sPGA包括達到評分“清除”或“最小”患者的比例。sPGA是一種6-類別評分范圍從“5 =嚴重”至“0 =清除”表示醫(yī)生總體評估銀屑病嚴重程度集中在硬化，紅斑，和起皮。治療成功，被定義為“清除”或“最小”，由無或斑塊突起最小組成，至紅斑淡紅色，和無或細鱗覆蓋 <5%斑塊。 研究II還評價被相對醫(yī)生全面評估(rPGA)達到評分“清除”或“極佳”的患者比例。rPGA是一種6-類別評分范圍從“6 = 變壞”至“1 = 清除”是相對于基線的評估?？傮w病變給分級考慮機體累及的百分率以及總體硬化，起皮，和紅斑。治療成功，被定義為“清除”或“極佳”由某些殘余粉紅或色素沉著組成標志改善(接近正常皮膚紋理；可能存在某些紅斑)。表12中展示這些研究的結果。 在研究I中，有更延長銀屑病患者既往曾接受光療的子組中，85%患者用5
mg/kg REMICADE在10周時達到PASI 75與之比較用安慰劑患者4%。在研究II中，有更延長銀屑病既往曾接受光療患者的子組中，用3 mg/kg和5 mg/kg REMICADE在10周時分別有72%和77%患者達到PASI 75相比較用安慰劑為1%。在研究II中，有更延長銀屑病對光療失敗或不能耐受患者中，用3 mg/kg和5 mg/kg REMICADE患者10周時達到PASI 75分別70%和78%相比用安慰劑2%。 在研究II中，3 mg/kg和5 mg/kg組子組分別有292和297例REMICADE-治療患者中研究反應的維持。在10周時按PASI反應和研究地點分層，在陽性治療組中患者在14周開始再次-隨機化至或方案或當需要時維持(PRN)治療。 接受維持劑量每8周組比接受需要時或PRN給藥患者表現(xiàn)有更大百分率患者維持PASI 75直至50周，和最佳反應是用5 mg/kg每8周給藥維持。圖4中顯示這些結果。在46周時，當REMICADE血清濃度是在谷水平，在每8周給藥組，5 mg/kg組中54%相比較3 mg/kg組36%患者達到PASI 75。在3 mg/kg每8周給藥組比5 mg/kg組較低百分率PASI 75反應者伴隨較低百分率患者有可檢測到谷血清英夫利昔單抗水平。 這可能部分與較高抗體率有關[見不良反應(6.1)]。此外，在10周時達到反應子組患者中，接受在5 mg/kg劑量REMICADE每8周患者中反應的維持似乎更大。不管維持劑量是否是PRN或每8周， in a在各組中隨時間子人群患者有反應下降。經50周5 mg/kg每8周維持劑量組研究I的結果是與來自研究II結果相似。 圖4：PASI從基線至50周達到≥75%改善患者的比例；患者在14周時隨機化，(PRN當需要時維持)。 未曾在斑塊性銀屑病患者中評價REMICADE治療超過50周的療效和安全性。. 15 參考資料 1. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-S247. 2. See latest Centers for Disease Control guidelines and recommendations for tuberculosis testing in immunocompromised patients. 3. van der Heijde DM, van Leeuwen MA, van Riel PL, et al. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three-year prospective follow-up of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35(1):26-34. 4. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27(4):361-368. 5. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987;317(26):1625-1629. 16 如何供應/貯存和處置 每個REMICADE 20 mL小瓶單個地包裝在盒內。REMICADE在累加盒含10小瓶供應。 NDC 57894-030-01 100 mg小瓶 各單劑量小瓶含100 mg英夫利昔單抗為最終配制體積10 mL。 貯存和穩(wěn)定性 REMICADE必須放在冰箱在2oC至8oC(36oF至46oF)。不要使用超過位于盒和小瓶上失效日期(Exp) REMICADE。這個產品不含防腐劑。 |
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