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在幽門螺桿菌與潰瘍病關(guān)系的三項發(fā)現(xiàn)過程中,意外發(fā)現(xiàn)、質(zhì)疑和探索在其中起重要作用。幽門螺桿菌屬意外發(fā)現(xiàn),質(zhì)疑催生了細(xì)菌導(dǎo)致潰瘍假說的形成,探索使得抗生素成功治愈潰瘍病成為現(xiàn)實(shí)。
2005年10月3日,諾貝爾獎評審委員會宣布,將2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位澳大利亞科學(xué)家:Robin Warren和Barry Marshall,以表彰他們發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌(Hp)以及這種細(xì)菌在胃炎和胃潰瘍等疾病中的作用。頒獎儀式于2005年12月8日在瑞典首都斯德哥爾摩舉行。 曾幾何時,胃被廣泛認(rèn)為是一個無菌的環(huán)境,人們認(rèn)為大量的胃酸不可能讓細(xì)菌長期存活,而胃酸過多又導(dǎo)致胃潰瘍和十二指腸潰瘍。在過去的20多年中,對于潰瘍病的認(rèn)識和治療發(fā)生了很大的變革,現(xiàn)在醫(yī)師們普遍認(rèn)可潰瘍病由細(xì)菌導(dǎo)致并可用抗生素治愈。這種轉(zhuǎn)變與Warren和Marshall的重大發(fā)現(xiàn)有關(guān)——包括發(fā)現(xiàn)Hp、潰瘍病由Hp感染導(dǎo)致以及潰瘍病可以通過抗生素治愈。加拿大Waterloo大學(xué)哲學(xué)系Paul Thagard教授從認(rèn)知的角度,用科學(xué)發(fā)現(xiàn)的模式對他們的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了深入的解析,以揭示他們是怎樣挖掘出這些偉大發(fā)現(xiàn)的。我們將其主要解析概括如下,希望能夠給大家一些啟示。 發(fā)現(xiàn)1:幽門螺桿菌 1979年,Warren在1例無潰瘍性消化不良患者的胃部活檢標(biāo)本中觀察到螺旋菌(spiral bacteria)。通過顯微鏡,Warren觀察到嚴(yán)重的胃組織炎癥以及胃黏膜上的微生物。在接下來的2年中,Warren在很多標(biāo)本中都觀察到這種細(xì)菌,這些標(biāo)本常常和胃炎有關(guān)。 螺旋菌以前也被觀察到存在于多種肉食動物的胃中,包括人類,但并沒有得到醫(yī)學(xué)界重視。在1981年,Marshall開始了一項為期6個月的研究,主要是幫助Warren 調(diào)查他觀察到的細(xì)菌。Warren 和Marshall觀察到和彎曲桿類菌屬類似的胃部螺旋菌。在1982年4月,這種螺旋狀的生物被第一次培養(yǎng)出來,于1983年命名為幽門彎曲菌(campylobacter pyloridis)。在1987年,更名為幽門彎曲桿菌(campylobacter pylori),但是rna分析和其他研究顯示這種細(xì)菌不屬于彎曲桿菌屬,于1989年被再次更名為幽門螺桿菌(helicobacter pylori)。 發(fā)現(xiàn)2:幽門螺桿菌導(dǎo)致潰瘍病 Marshall設(shè)計了一項研究,觀察100例患者中出現(xiàn)該細(xì)菌和患胃病的相關(guān)性。在研究的過程中,Marshall閱讀了大量文獻(xiàn),有趣的是在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了慢性胃炎和潰瘍病之間有聯(lián)系。1982年10月Marshall的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示,除胃炎患者存在Hp外,13例十二指腸潰瘍患者也全部發(fā)現(xiàn)有這種細(xì)菌。在1983年, Warren和Marshall在Lancet雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果,他們這樣描述:這種細(xì)菌幾乎存在于所有的慢性活動性胃炎、十二指腸潰瘍或者胃潰瘍患者中,所以這種細(xì)菌也許是導(dǎo)致這些疾病的重要原因。雖然關(guān)于潰瘍病是細(xì)菌導(dǎo)致的假說在開始被很多胃腸病學(xué)家認(rèn)為是荒謬的,但后來的研究極力支持Marshall 和 Warren的主張。 發(fā)現(xiàn)3:抗生素可治愈消化性潰瘍 1981年,在Marshall和Warren的系統(tǒng)研究開始前,他們用四環(huán)素治療1例患有嚴(yán)重胃炎的患者。14天后,患者胃部不適和胃炎都消失了。Marshall發(fā)現(xiàn)用枸櫞酸鉍治療后潰瘍的復(fù)發(fā)率減少,而且發(fā)現(xiàn)鉍制劑膠體次枸櫞酸鉍在體外可以抑制Hp。后續(xù)的臨床試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合運(yùn)用甲硝唑和鉍劑可以根除80%病人的Hp,而且相似治療同樣有效。根除Hp可以使十二指腸潰瘍的治愈率達(dá)90%;而胃潰瘍的治愈率較低,因?yàn)?5%的胃潰瘍并非細(xì)菌導(dǎo)致,而是由非類固醇類抗炎藥引起,如阿司匹林。 為了更好的從認(rèn)知層面去理解Warren和Marshall的重大發(fā)現(xiàn),可以借助于發(fā)現(xiàn)模式,這些模式在哲學(xué)、心理學(xué)和科學(xué)思維等領(lǐng)域影響很大,它們包括探索(search)、質(zhì)疑(questioning)和意外發(fā)現(xiàn)(serendipity)。(如示意圖) Hp:意外和好奇心的結(jié)果 Hp的發(fā)現(xiàn)及其寄居在人胃部的假說的形成是意外發(fā)現(xiàn)、質(zhì)疑和探索相結(jié)合的結(jié)果。Warren最初注意到胃內(nèi)存在一種螺旋形的細(xì)菌,最多稱為一種意外發(fā)現(xiàn)。因?yàn)樗⑽磳ξ秆谆驖儗で笠环N合適的解釋,只是碰巧檢查胃標(biāo)本時使用了一種放大倍數(shù)很高的顯微鏡使該細(xì)菌能夠被人類看見。而Warren并非有意識地去沿著其他觀察到相似細(xì)菌的人(如Steer和Colin-Jones,1975;Fung和Matz, 1979)的研究繼續(xù)下去。事實(shí)上,他只是在每日的工作流程中意外地發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)菌。 意外發(fā)現(xiàn)同樣在做Hp培養(yǎng)的過程中起重要作用。19世紀(jì)70年代,彎曲桿菌的培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展起來,但1981年末利用該技術(shù)培養(yǎng)胃內(nèi)細(xì)菌的30次嘗試都以失敗告終。1982年4月,由于4天的復(fù)活節(jié)假期,所有細(xì)菌被放置在恒溫箱里培養(yǎng)了5天,培養(yǎng)時間之長終于使菌落可以被看見,而培養(yǎng)5天是事先沒有考慮到的。 銀染色法使得這些微生物的形態(tài)和數(shù)量更加清晰后,驚訝與好奇心使Warren對這些細(xì)菌的本質(zhì)提出了很多問題。驚訝的確是一個因素,因?yàn)槿藗兤毡檎J(rèn)為胃是無菌的。與對其他細(xì)菌的較多認(rèn)識相比,對胃內(nèi)細(xì)菌的了解之少激起了人們的好奇心。Marshall也開始對該細(xì)菌的特征產(chǎn)生了疑問,在給Lancet的信中,他寫道:“我的同事Warren博士對胃竇內(nèi)存在的S型螺旋菌的描述可以引發(fā)出以下的問題:為什么它們以前未被看見?它們是受損黏膜的病原體或僅僅與它們共存?它們屬于彎曲桿菌嗎?”。因此“這些細(xì)菌到底是什么”的問題就引發(fā)出一個相當(dāng)明確的研究,促使科學(xué)家去探索 “這些細(xì)菌是否是某種已知的種類”。這個問題的答案是否定的,它是一個新的細(xì)菌種類。 總之,Hp的發(fā)現(xiàn)可被視為意外發(fā)現(xiàn)和好奇心的結(jié)果,這種好奇心使人產(chǎn)生疑問,從而去探索,進(jìn)而有更多的疑問產(chǎn)生,最終認(rèn)識了一種新的細(xì)菌種類。 Hp導(dǎo)致潰瘍:質(zhì)疑催生假說 Hp導(dǎo)致潰瘍病,在當(dāng)時是很有爭議的,僅僅是一種假說。Marshall在1983年的信中總結(jié)道:“假如像Warren所描述的那樣,這些細(xì)菌真的和胃竇炎相關(guān),那么它們可能在其他那些了解很少的胃炎相關(guān)疾病(即消化性潰瘍和胃癌)中發(fā)揮一定作用?！? 形成這個假說的第一步是Warren注意到Hp與胃炎之間的關(guān)系。當(dāng)他第一次觀察到這種細(xì)菌時就覺得這種聯(lián)系很明顯,因?yàn)橛^察到的標(biāo)本清楚顯示靠近細(xì)菌的胃細(xì)胞受損,而遠(yuǎn)離細(xì)菌的胃細(xì)胞沒有受損。在Warren看來,上述觀察到的結(jié)果,可以提示在細(xì)菌和胃炎之間存在因果聯(lián)系。他試圖讓胃腸病學(xué)家對這種細(xì)菌感興趣,但沒有成功,直到Marshall和他開展了一項研究。 作為一名臨床醫(yī)師,Marshall很自然地提出這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是否就是病原體的問題。這個問題的提出不僅僅是處于好奇,而且是基于治療疾病的職業(yè)需要。關(guān)于“這種細(xì)菌是致病菌”的問題可以進(jìn)一步發(fā)問:“什么胃病可能由這種細(xì)菌造成?”。1982年,Marshall在仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)的過程中,注意到文獻(xiàn)提及慢性胃炎和潰瘍相關(guān)論據(jù)。從Warren的工作中,Marshall知道胃炎和細(xì)菌有關(guān)聯(lián)。因此他很自然的去思考細(xì)菌也許和潰瘍病相關(guān)。Marshall設(shè)計了一項研究,研究目的是:“‘①決定假如細(xì)菌和胃炎相關(guān)’;②找出感染源;③培養(yǎng)這種細(xì)菌;④證實(shí)是什么病與這種感染有關(guān)”。這項研究在1982年展開,通過研究胃鏡所見胃部表現(xiàn)與組織活檢提示細(xì)菌之間的關(guān)系,在77%的胃潰瘍患者中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌,十二指腸潰瘍患者100%發(fā)現(xiàn)細(xì)菌,而正常胃對照組只有50%發(fā)現(xiàn)細(xì)菌。 Marshall關(guān)于Hp導(dǎo)致潰瘍的假說形成依賴于下列聯(lián)系鏈條: ①細(xì)菌與胃炎有關(guān)聯(lián)(Warren); ②胃炎與潰瘍有關(guān)聯(lián)(文獻(xiàn)); ③因此細(xì)菌也許與潰瘍有關(guān)聯(lián); ④細(xì)菌與潰瘍相關(guān)聯(lián)(試驗(yàn)研究); ⑤因此細(xì)菌也許導(dǎo)致潰瘍。 Marshall和Warren (1984年)在他們的論文中總結(jié)道:“雖然因果關(guān)系不能在這項研究中被證實(shí),但是我們認(rèn)為Hp與慢性胃炎有病因?qū)W相關(guān)性,同時也很可能與消化性潰瘍相關(guān)?！睆牡冖艿降冖莸耐茢嗫梢缘贸鲆粋€簡單的啟示:假如A和B彼此相關(guān)聯(lián),那么他們也許就有因果聯(lián)系。反過來說,是否潰瘍導(dǎo)致細(xì)菌生長呢?也許由于胃潰瘍提供一個有利于細(xì)菌生長的肥沃環(huán)境?但考慮到?jīng)]有潰瘍的病人也有細(xì)菌的出現(xiàn),以及細(xì)菌并沒有在胃潰瘍的邊緣突出部位更多的事實(shí),故細(xì)菌導(dǎo)致潰瘍的說法更顯得合乎道理。 潰瘍由細(xì)菌引起的假說發(fā)現(xiàn)過程包括質(zhì)疑,由質(zhì)疑進(jìn)而去探索,并從相關(guān)聯(lián)的各種因素中推導(dǎo)因果關(guān)系。 潰瘍病可以用抗生素治療: 不斷完善的臨床探索 對于疾病的菌原理論以及抗生素治療,Warren 和 Marshall非常熟悉,所以,早在1981年他們就用四環(huán)素治療胃炎患者。關(guān)于潰瘍是否可以被抗生素治愈的問題,可以提出的問題有: ①潰瘍與細(xì)菌相關(guān)且可能由細(xì)菌所致; ②由細(xì)菌導(dǎo)致的相似的感染性疾病(如結(jié)核病)可以用抗生素治愈; ③因此潰瘍也許也可以用抗生素治愈。 于是潰瘍病是否可以用抗生素治愈的問題馬上轉(zhuǎn)變成一系列研究。在1994年Marshall報告了多種藥物對根除Hp有效,且報告他們治愈了很多潰瘍病病人。 |
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