■本報記者 王靜
9月的北京，終于迎來了秋高氣爽的好天氣。這幾天，中科院微生物所博士生楊犀的心情，正如這愜意的天氣一樣，變得明亮起來。
兩年多來，每天走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，他要面對計(jì)算機(jī)屏幕上成千上萬個腸道微生物不同基因的組合條碼，分辨其不同之處，并提取相同的點(diǎn)位。這一度讓他和師兄胡永飛以及導(dǎo)師朱寶利煩悶之極。
直到剛剛過去的8月底，枯燥的組合字母終于放射出喜悅的光芒。他們在國際上首次鑒別出人體腸道中的1093個耐藥基因，研究成果在《自然—通訊》雜志上發(fā)表（論文摘要）。
驅(qū)散耐藥迷霧
“人體腸道中棲息著種類繁多的微生物，其數(shù)量超過人體自身細(xì)胞的10倍以上。這些微生物的基因組蘊(yùn)含著大量的遺傳信息，被學(xué)術(shù)界稱為‘人體的第二個基因組’。但這些基因組作為耐藥基因的‘儲存庫’并未明晰，因而成為我們努力的方向?！敝鞂毨貞浾f，很快他們便得到了國家自然科學(xué)基金委和北京市科委的支持。
胡永飛是朱寶利的助理研究員。他告訴記者，兩年前，為了弄清人體腸道微生物的耐藥基因，課題組與華大基因合作，獲得了丹麥、西班牙和中國162位健康人的腸道微生物的元基因組。據(jù)此，課題組首先建立了一個含有400萬個人體腸道微生物基因的數(shù)據(jù)集。
作為朱寶利的博士生，楊犀走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的第一項(xiàng)任務(wù)就是，在胡永飛的指導(dǎo)下從該數(shù)據(jù)集中鑒別耐藥基因。
“兩年多來，我們的很多精力都用在鑒定方法的研究和確保方法的正確上。從海量的基因數(shù)據(jù)庫中摸索一套可靠的鑒定方法，成為擺在我們面前的最大難題。”胡永飛說。
當(dāng)他們在國際上首次鑒別出了1093個耐藥基因的圖譜后，又將其分成149個不同的耐藥基因型，進(jìn)行深入分析。研究發(fā)現(xiàn)，中國人腸道中含有70個耐藥基因型，丹麥人45個，西班牙人49個。
隨后，課題組在對耐藥基因單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行分析后認(rèn)為，中國人腸道耐藥基因之所以不同于丹麥人和西班牙人，一方面是因?yàn)楹髢烧咄瑢贇W洲國家人口，差異可能產(chǎn)生于腸道內(nèi)細(xì)菌群的不同；另一方面，可能因不同地域抗生素使用不同所致。
四環(huán)素耐藥最普遍
課題組在分析中還發(fā)現(xiàn)，無論哪個國家人群，四環(huán)素耐藥基因型的豐度都很高。為此，他們構(gòu)建了3個健康人腸道元基因組的Fosmid文庫（20萬克隆），并利用不同的抗生素對文庫進(jìn)行篩選。結(jié)果證實(shí)，具有四環(huán)素抗性的克隆數(shù)比例最高。
與此同時，課題組對歐洲20個國家近10年抗生素的使用情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，一直以來，四環(huán)素類抗生素在動物中的使用量，包括在畜牧養(yǎng)殖中的使用量顯著高于其他抗生素，而臨床上使用量很少。他們據(jù)此推測，人體腸道微生物中的耐藥基因，尤其是高豐度的耐藥基因，可能與獸用抗生素的使用量相關(guān)。
不過，讓朱寶利遺憾的是，他們沒有拿到中國抗生素使用情況的官方數(shù)據(jù)。
與超級細(xì)菌斗爭
抗生素濫用是全球面臨的風(fēng)險。2010年，科學(xué)家分離出對所有抗生素均具有耐藥性的超級細(xì)菌——NDM-1。這引發(fā)了人們的普遍擔(dān)憂：死亡會不會在某一天突然來襲？
不過，在朱寶利看來，兩年多過去了，雖然超級細(xì)菌不斷“作案”，但他現(xiàn)在認(rèn)為“并沒有那么可怕”。
“所謂耐藥基因，是指細(xì)菌慢慢適應(yīng)藥物環(huán)境后，能與藥物的遺傳信息結(jié)合產(chǎn)生變異。具體而言，是指NDM-1能分解目前人類制造的所有抗生素，再經(jīng)重組、不斷復(fù)制擴(kuò)張后產(chǎn)生抗藥性。因此，使用抗生素越多的人或動物，體內(nèi)細(xì)菌的適應(yīng)性越強(qiáng)?！焙里w介紹說。
朱寶利則向記者闡述了一種對抗耐藥性的新思路：“雖然超級細(xì)菌有能力鏈接各種抗生素的基因，但其體積也會隨之增加，達(dá)到一定程度后便不堪重負(fù)。如果每隔一段時間更換一批新的抗生素，輪番上陣與耐藥基因?qū)梗股貞?yīng)該也能繼續(xù)發(fā)揮較好的保護(hù)作用。” （原標(biāo)題《追尋1093個腸道耐藥基因的日夜》）
《中國科學(xué)報》 (2013-09-11 第4版 綜合)
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