【李氏菌的模擬圖 圖片出處：http://info./】

細(xì)菌，一種原核生物，它們的苗條體態(tài)遠(yuǎn)在人們的目力所及范圍之外。不過，米飯的餿味以及浴室墻壁上的滑膩感又在不時(shí)地昭顯著它們的存在，而腫瘤是由一群與人體細(xì)胞同文同種的真核細(xì)胞所組成。這些“叛逆者”憑借基因突變所賦予的強(qiáng)大能力，在人體內(nèi)叫囂乎東西，隳突乎南北，給患者造成了莫大的痛苦。那么，如果這兩種在進(jìn)化樹上幾無交集的細(xì)胞展開暗戰(zhàn)，又是怎樣一番“火星撞地球”般的精彩呢？

以毒攻毒

就在不久前，《美國國家科學(xué)院院刊》報(bào)道了阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)系研究者Claudia Gravekam等人的研究成果。研究者們將單核細(xì)胞增生李斯特氏菌（Listeria monocytogenes，以下簡稱李氏菌）和元素錸這兩種風(fēng)馬牛不相及的力量聯(lián)合起來，借助前者兼性厭氧的特性與后者的放射性，開辟了一條對(duì)付轉(zhuǎn)移性胰腺癌的“蹊徑”。

在人體內(nèi)，胰腺是僅次于肝臟的第二大消化腺，這里每天會(huì)分泌約1000毫升消化液，其中的各種酶類對(duì)于食物的分解和吸收必不可少。不過，胰腺細(xì)胞如果發(fā)生癌變，病情有可能會(huì)相當(dāng)兇險(xiǎn)。大部分胰腺癌患者在察覺到病情時(shí)往往已進(jìn)入到晚期，“狡兔”一般癌細(xì)胞此時(shí)早在機(jī)體其它部位建立了巢穴。也正因?yàn)槿绱耍揽磕壳暗闹委熓侄螌?duì)付胰腺癌難以有滿意的療效，僅有不到4%的患者能活過5年，這也成就了其“腫瘤之王”的惡名。根據(jù)目前的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在腫瘤殺手排行榜上，胰腺癌的發(fā)病率雖然擠不進(jìn)前十的榜單，但致死的人數(shù)卻高居殿軍之位。

【維基百科上的胰腺的結(jié)構(gòu)圖：1：胰頭、2：胰腺鉤突、3：胰腺切跡、4：胰體、5：胰前、6：胰下、7：胰上緣、8：胰前緣、9：胰下緣、10：網(wǎng)膜結(jié)節(jié)、11：胰尾、12：十二指腸】

在Gravekam博士的研究中扮演重要角色的李氏菌雖然名稱拗口，但在自然界中卻里隨處可見，人類的各種食物中也有廣泛的分布，有些種類的李氏菌還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的食物中毒。不過這項(xiàng)研究使用的李氏菌并非野生型菌株，而是經(jīng)過基因工程改造后得到的減毒株。正常情況下，感染這種減毒菌株只會(huì)引發(fā)一些流感樣的癥狀，隨后很快就會(huì)被機(jī)體免疫系統(tǒng)消滅。

此外，李氏菌還是一種典型的胞內(nèi)寄生菌，而且它的寄主譜相當(dāng)廣泛，吞噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、干細(xì)胞甚至神經(jīng)細(xì)胞都能成為它的“居所”，一些腫瘤細(xì)胞也能為其所用。此外腫瘤組織內(nèi)部及周邊存在缺氧及免疫系統(tǒng)警惕性偏低的特征，這樣的微環(huán)境為李氏菌尋找并定植在這里營造了得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。Gravekam博士在先前的研究中就觀察到，在荷瘤小鼠尾靜脈中注入一定數(shù)量的李氏菌后，數(shù)天之內(nèi)其他部位的細(xì)菌就會(huì)被動(dòng)物自身的免疫系統(tǒng)清除殆盡，而在腫瘤組織附近和內(nèi)部卻依然存在?；谶@些特點(diǎn)，Gravekamp博士認(rèn)為，如果要組裝一臺(tái)針對(duì)腫瘤的大殺器，李氏菌完全可以承擔(dān)“制導(dǎo)”的重任。

接下來研究小組面臨的任務(wù)是“彈藥”的選擇。起初，列入備選對(duì)象的是腫瘤化療藥物，但考慮到單一藥物的殺滅對(duì)象不夠廣譜以及可能存在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，在核醫(yī)學(xué)家的建議下，放射性元素錸成為了最佳候選，這種在元素周期表中排名186位的金屬通常用于常規(guī)放療。Gravekamp博士與其同事藉由一種單克隆抗體，將錸與李氏菌連接到了一起。自此細(xì)菌暗戰(zhàn)腫瘤的“神器”便構(gòu)造而成。

根據(jù)之前的方案，研究者將一定濃度且連接有放射性錸的李氏菌經(jīng)由罹患轉(zhuǎn)移性胰腺癌的試驗(yàn)小鼠的尾靜脈注入到其體內(nèi)。短短地十幾天，小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞就減少了九成之多，相對(duì)于胰腺癌原發(fā)灶，放射性李氏菌對(duì)轉(zhuǎn)移灶的殺傷效果要更好，而胰腺癌造成患者死亡的主要原因正是遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

早前研究者擔(dān)心錸的放射性對(duì)正常組織的產(chǎn)生傷害，令人意外的是，這種不良作用并沒有出現(xiàn)。雖然觀察到在小鼠的肝臟和腎臟等代謝器官存在較多的錸，但是憑借機(jī)體的自我損傷修復(fù)能力，這類強(qiáng)度水平并不會(huì)造成太多傷害。

Gravekamp博士之后的打算是繼續(xù)完善這種暗戰(zhàn)武器，通過試驗(yàn)不同的放射性元素，以期使剩下那10%的“窮寇”也能落入法網(wǎng)。她期待，未來有一天這種放射性李氏菌或可用于術(shù)后輔助治療，防止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生，為患者帶來生的希望。

Coley毒素

眾所周知，細(xì)菌與人類疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系。具體到癌癥，最為臭名昭著的是幽門螺桿菌。1994年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將其列為胃癌的Ⅰ類致癌因子。澳大利亞科學(xué)家愛學(xué)者巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)并證明幽門螺桿菌感染胃部會(huì)導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍而榮獲2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（詳見擴(kuò)展閱讀）。不過，有時(shí)候特定細(xì)菌的某些特性也能給腫瘤的治療帶來意外的好處，而科學(xué)家們?cè)谶@一領(lǐng)域的探索已有一百多年的歷程。

1890年，William B. Coley作為一名骨科醫(yī)生在紐約紀(jì)念醫(yī)院已經(jīng)小有名氣，曾被譽(yù)為“外科明日之星”。一天，他接診了一位罹患惡性肉瘤的17歲少女，后者右手長有一個(gè)生長迅速并帶來很強(qiáng)痛感的腫瘤。當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)付這種情況并沒有太多好的選擇，唯有截肢一途。不過這也沒有挽回患者的生命，3個(gè)月后，她很快因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而去世。這一病例對(duì)Coley打擊很大，他開始暗下決心，希望能找到一種更加有效治療癌癥的方法。

不久之后，他就發(fā)現(xiàn)了一例惡性肉瘤被神奇治愈的病例。這一次，肉瘤侵襲的部位是患者的臉部。腫瘤經(jīng)過數(shù)次手術(shù)切除，但均未好轉(zhuǎn)，而且屢次復(fù)發(fā)。由于當(dāng)時(shí)無菌手術(shù)理念尚未深入人心，這位倒霉患者的手術(shù)創(chuàng)面還感染了化膿性的鏈球菌，而抗生素的發(fā)現(xiàn)尚待數(shù)十年后。這位患者只有依靠自身的免疫系統(tǒng)來度過險(xiǎn)境。根據(jù)當(dāng)時(shí)的病歷記錄，患者歷經(jīng)數(shù)次高燒，但每次高燒后，臉部的腫瘤都會(huì)小一些，最后腫瘤竟然完全消失，患者也痊愈出院。

在這一病例的基礎(chǔ)上，Coley醫(yī)生開始了大膽的嘗試——向腫瘤內(nèi)部注射鏈球菌。第一例就獲得了令人興奮的成功：一位長期臥床，機(jī)體發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的惡性肉瘤患者被完全治愈，直至26年后死于心臟病。這一病例轟動(dòng)了當(dāng)時(shí)的醫(yī)療界，人們將Coley制備的鏈球菌稱之為Coley毒素。然而，遺憾的是在接下來的試驗(yàn)性嘗試中，由于缺乏對(duì)這一療法機(jī)理的認(rèn)識(shí)，鏈球菌的劑量難以把握，導(dǎo)致療效參差不齊，甚至還有兩位患者死于細(xì)菌感染。

Coley醫(yī)生發(fā)明的這種療法雖然起步跌跌撞撞，但卻開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的先河。細(xì)菌的抗腫瘤活性也為人們所認(rèn)識(shí)，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

更上層樓

隨著科學(xué)的進(jìn)步，人們找到了越來越多腫瘤的弱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了越來越多細(xì)菌的神奇之處，利用細(xì)菌來對(duì)抗腫瘤，也有了更多的手段。

腫瘤內(nèi)異常的血管網(wǎng)絡(luò)是細(xì)菌能夠靶向定植于此的主要原因。和正常細(xì)胞的生長都受到精細(xì)調(diào)控不同，腫瘤細(xì)胞會(huì)利用一切資源來繁殖擴(kuò)張，這期間需要刺激新生血管的形成，以源源不斷地運(yùn)送氧氣和養(yǎng)料。這些血管分布極度混亂，如果將其比作公路的話，有些就像斷頭路一樣存在盲端，有些如同在修下水道一般沒有完整的血管內(nèi)皮。這類運(yùn)輸能力很差的血管會(huì)導(dǎo)致氧氣濃度較低，從而恰好為厭氧或兼性厭氧菌的生長營造了適合的環(huán)境，而且因缺氧而壞死的組織還會(huì)細(xì)菌的生長提供了豐富的養(yǎng)料。

此外在科學(xué)家對(duì)腫瘤特征的研究過程中發(fā)現(xiàn)，腫瘤為了避免對(duì)人體免疫系統(tǒng)對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊，通常會(huì)分泌一些細(xì)胞因子，麻痹其周邊的免疫系統(tǒng)，使之降低警惕性。這樣的余蔭讓定植于此的細(xì)菌能夠安全的生活在免疫細(xì)胞的眼皮下。

在此基礎(chǔ)之上，科學(xué)家挖掘出了細(xì)菌的種種不凡的功能。比如有些細(xì)菌可以生長在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，并且能引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)從而對(duì)腫瘤起到殺傷作用，就像上文提到鏈球菌一樣，科學(xué)家就讓其直接扮演“炮彈”的角色。預(yù)防結(jié)核病的卡介苗也是一種很強(qiáng)有力的“炮彈”，他主要成分是牛型結(jié)核桿菌的減毒菌株，研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗除了能幫助接種者預(yù)防肺結(jié)核之外，還可做為免疫調(diào)節(jié)劑，激活或強(qiáng)化免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮抑制或殺滅癌變細(xì)胞的作用。

還有一些細(xì)菌對(duì)腫瘤有親嗜性，科學(xué)家就讓其扮演精確“制導(dǎo)”載體。除了之前大放異彩的李氏菌之外，有研究者還發(fā)現(xiàn)，將傷寒沙門氏菌經(jīng)靜脈通路注入到荷瘤小鼠中后，很快就觀察到少量細(xì)菌附著在腫瘤的血管處，注射后一個(gè)星期，腫瘤組織中的細(xì)菌數(shù)量是正常組織的一萬倍，而且由于細(xì)菌這種原核生物基因組結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單，可以根據(jù)寄主的不同而進(jìn)行不同的改造。有學(xué)者構(gòu)建了一株自身無法合成精氨酸和亮氨酸的沙門氏菌表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的腫瘤組織定植的特點(diǎn)，而且還能引起腫瘤的萎縮壞死。

細(xì)菌與腫瘤的相互作用吸引了很多研究者的興趣。為了進(jìn)一步了解細(xì)菌進(jìn)入到荷瘤小鼠后究竟發(fā)生了什么，前不久，愛爾蘭科克大學(xué)的研究者M(jìn)ark Tangney利用能夠催化底物發(fā)光的熒光素酶系統(tǒng)回答了這個(gè)問題，這一結(jié)果發(fā)表在近日出版的《PLOS ONE》雜志上。在試驗(yàn)中，只有細(xì)菌與腫瘤細(xì)胞相遇后，才會(huì)發(fā)出熒光。通過這一方法，人們第一次在活體小鼠實(shí)時(shí)觀察到細(xì)菌在腫瘤組織中的分布。這對(duì)了解基于細(xì)菌的抗腫瘤療法有著非同一般的助益作用。

1960年代，美國總統(tǒng)尼克松曾表示，在他任上要完成兩件大事，一是登上月球，二是攻克腫瘤。時(shí)至今日，登月照片已染上歲月的斑黃，但征服腫瘤之途依然困難重重，其中的坎坷正如同希臘神話中歐律斯透斯分派赫拉克勒斯的12項(xiàng)重任。小塊頭但卻有大智慧的細(xì)菌在暗戰(zhàn)腫瘤時(shí)能否能扮演赫拉克勒斯的角色？讓我們拭目以待吧。