一  引言

青蒿琥酯（Artesunate），化學(xué)名為二氫青蒿素－1，2－α－琥珀酸單酯，是具有倍半萜內(nèi)酯（Sesquiterpene lactone）結(jié)構(gòu)的青蒿素（Artemisinin）衍生物。青蒿素是我國學(xué)者于70年代從菊科植物黃花蒿（Artemisia annua L.）中分離的具有抗瘧作用的倍半萜內(nèi)酯類化合物，在青蒿素的基礎(chǔ)上開發(fā)了多種衍生物，包括：二氫青蒿素（Dihydroartemisinin）、青蒿琥酯、蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）。目前，該類藥物作為抗瘧藥使用將近二十年，青蒿琥酯的臨床應(yīng)用也有十年之久，它們可以殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲，達(dá)到抗瘧作用，從而可以用于各類瘧疾患者，尤其適用于抗氯喹和哌喹的惡性瘧和兇險(xiǎn)型腦型瘧疾患者的救治，具有抗瘧活性高、退熱快、原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間短、毒副作用小等特點(diǎn)。北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科毛一雷

當(dāng)前，在青蒿素類藥物作為抗腫瘤制劑方面的研究，國內(nèi)國外已經(jīng)有了一定的進(jìn)展。早在90年代初，國內(nèi)外學(xué)者已開始注意青蒿素類藥物的抗腫瘤作用。在十余年時(shí)間內(nèi)，不斷有類似抗腫瘤作用的報(bào)道，其中多數(shù)為在體外細(xì)胞系上的研究。這些細(xì)胞系包括了肝癌、乳腺癌、白血病、肺癌、大腸癌、腎癌及婦科癌癥等腫瘤的細(xì)胞系，上述研究大都顯示了青蒿素類藥物在體外具有一定的抗癌作用。新近，美國國立癌癥研究院更是以人類五十五種腫瘤細(xì)胞系為基礎(chǔ)，在腫瘤分子生物學(xué)方面對青蒿素類藥物進(jìn)行分析，取得了一些作用機(jī)理方面的成果，包括青蒿素類藥物的氧化自由基損傷、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、并具有對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷的作用等。這些年來，也有學(xué)者將青蒿素的治療直接用于動物模型中，但數(shù)量不多，連貫性不強(qiáng)，研究設(shè)計(jì)的層面也不甚高，仔細(xì)觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素在動物模型中的抗癌作用表述不一。最近，美國華盛頓大學(xué)完成了一些令人感興趣的動物模型，并首先將二價(jià)鐵同青蒿素類藥物合用，取得了令人驚喜的效果。

青蒿琥酯是國家重點(diǎn)開發(fā)對象，來源簡單，使用方便，有注射用青蒿琥酯和片劑兩種劑型。青蒿琥酯在進(jìn)入體內(nèi)后很快轉(zhuǎn)化成二氫青蒿素，并在二價(jià)鐵的介導(dǎo)下，過氧橋裂解形成氧自由基，從而引起對體內(nèi)的大分子物質(zhì)的過氧化損傷，這可能是青蒿琥酯抗腫瘤的作用機(jī)制。由于腫瘤細(xì)胞是生長旺盛的細(xì)胞，需要較多的營養(yǎng)物質(zhì)，包括二價(jià)鐵，其細(xì)胞膜表面的鐵蛋白受體高表達(dá)以保證獲取足夠的二價(jià)鐵用于腫瘤生長。當(dāng)給予腫瘤患者補(bǔ)充二價(jià)鐵時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵濃度將會更高，從而可以增加青蒿琥酯對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

目前，尚無任何青蒿素類藥物在腫瘤臨床上應(yīng)用的報(bào)道，但各種趨勢表明，青蒿素類藥物在臨床上應(yīng)用于腫瘤病人將是必然的趨勢。青蒿琥酯應(yīng)用于臨床抗瘧已有十年的歷史，廣泛的臨床應(yīng)用并未見有明顯的毒副作用；有試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在類似劑量下青蒿琥酯具有抗腫瘤作用，因此將青蒿琥酯應(yīng)用于臨床抗腫瘤是可行的。進(jìn)行青蒿琥酯在抗腫瘤方面的臨床試驗(yàn)是將青蒿琥酯推向抗腫瘤臨床應(yīng)用的重要一步。

本次試驗(yàn)主要是研究口服青蒿琥酯片在臨床原發(fā)性肝癌治療中的作用。本研究可能是第一個(gè)青蒿素類藥物在臨床抗腫瘤方面的研究。

二  實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/P>

評估青蒿琥酯對于原發(fā)性肝癌的治療作用，包括患者的生存時(shí)間、生存質(zhì)量、腫瘤原發(fā)灶體積、腫瘤轉(zhuǎn)移情況以及腫瘤標(biāo)記物的影響；幫助制定原發(fā)性肝癌患者使用青蒿琥酯的用藥方案。

三  實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1，總體類型

前瞻性，分層隨機(jī)，對照，單中心或多中心研究。

2，患者人數(shù)及來源

實(shí)驗(yàn)組及對照組各40例；

3，入選標(biāo)準(zhǔn)

①年齡  20-80歲；

②原發(fā)性肝癌患者，失去手術(shù)機(jī)會或不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)者。

4，排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重肝功能不全患者，Child分級C級以上；

②嚴(yán)重腎功能不全者，Cr>2mg/dl；

③有嚴(yán)重心臟疾患，如有明顯癥狀的充血性心臟病患者；

④有嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病，吸收不良者；

⑤有缺鐵性貧血、血色素沉著癥者；

⑥有嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；

⑦嚴(yán)重衰竭，不能耐受治療者；

⑧意識不清者，包括有癲癇病史患者；

⑨同時(shí)參加其它臨床實(shí)驗(yàn)者。

四  實(shí)驗(yàn)方法

1，方法概述

患者分為兩組：實(shí)驗(yàn)組及對照組。實(shí)驗(yàn)組口服硫酸亞鐵片300mg，6小時(shí)后口服青蒿琥酯100mg，每日一次，共持續(xù)30天；對照組按同樣方法給予安慰劑。兩組使用同樣的其它化療方案。分別于服藥前、服藥第10天、20天、30天采集數(shù)據(jù)，在患者一般情況、血象、肝腎功能、免疫功能、腫瘤原發(fā)灶體積、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、腫瘤標(biāo)記物等方面進(jìn)行比較，最終評估患者的生存時(shí)間，并做出結(jié)論。

2，患者出組規(guī)則

①使用青蒿琥酯或硫酸亞鐵時(shí)出現(xiàn)過敏者；

②使用青蒿琥酯或硫酸亞鐵出現(xiàn)不明原因高熱者；

③患者拒絕使用青蒿琥酯或硫酸亞鐵。

3，終止實(shí)驗(yàn)規(guī)則

實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)用青蒿琥酯或硫酸亞鐵造成嚴(yán)重不良反應(yīng)、危害患者健康、，本實(shí)驗(yàn)自動終止。

4，具體用藥情況

    實(shí)驗(yàn)組口服硫酸亞鐵片300mg，6小時(shí)后口服青蒿琥酯100mg，每日一次，共持續(xù)30天；患者可行兩月休息后，再行個(gè)一30天療程。對照組給予安慰劑。兩組使用同樣的其它化療方案。在治療過程中，患者可以使用針對各種基礎(chǔ)疾病如心臟病、高血壓、糖尿病的藥物。

5，患者禁止同時(shí)使用的藥物

自由基清除劑：如維生素C、還原型谷胱甘肽；鐵離子螯合劑：如去鐵胺。

6，預(yù)計(jì)實(shí)驗(yàn)周期

6個(gè)月

五  實(shí)驗(yàn)參數(shù)

1，臨床觀察

   主要是患者一般情況、生活質(zhì)量、藥物不良反應(yīng)的臨床觀察。

2，血液化驗(yàn)

   ①對機(jī)體血象的影響；

     紅細(xì)胞、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板

   ②對機(jī)體肝腎功能、電解質(zhì)、凝血機(jī)制的影響；

   ③對機(jī)體炎癥狀態(tài)的影響

     C-反應(yīng)蛋白（CPR）、血沉（ESR）

   ④對機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的影響

     白蛋白、前白蛋白；

   ⑤對機(jī)體血清腫瘤標(biāo)記物的影響

3，影像學(xué)評價(jià)

①對腫瘤原發(fā)灶的體積的影響；

   ②對腫瘤轉(zhuǎn)移情況的影響

4，評估患者的生存時(shí)間

六  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

χ²檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異。

七  人道問題

由于青蒿琥酯已被廣泛應(yīng)用于臨床，在瘧疾患者中應(yīng)用，其安全性已得到證實(shí)；本實(shí)驗(yàn)采用的用藥劑量和用藥方式均有依據(jù)，并在其它研究中被報(bào)道，故不存在非人道問題。

八  研究監(jiān)督

1，數(shù)據(jù)取得

2，數(shù)據(jù)記錄

九  結(jié)果發(fā)表

本研究結(jié)果將于國內(nèi)醫(yī)學(xué)專業(yè)刊物發(fā)表，并將以外文形式于國外醫(yī)學(xué)專業(yè)刊物發(fā)表。