地高辛是在心血管內(nèi)科應(yīng)用最久的藥物之一，傳統(tǒng)上它用于心房顫動(dòng)（AF）及心力衰竭（HF）患者。在過(guò)去20年里，該藥的使用明顯降低。而在2012年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭指南中指出，對(duì)于心力衰竭（HF）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40％的患者，如果維持在竇性心律，則"地高辛可以使用"。這個(gè)推薦是基于洋地黃研究試驗(yàn)（DIG），其研究了6800例心力衰竭患者，他們都使用了地高辛進(jìn)行治療。對(duì)于伴有房顫的心衰患者，其他藥物（特別是β-受體阻滯劑）應(yīng)該是首選。因?yàn)檫@類(lèi)藥物能夠更好地控制心率水平。在2010年ESC房顫指南中指出，地高辛對(duì)于長(zhǎng)期的靜息心率控制有效，但對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率控制不起作用。對(duì)于房顫患者（有或沒(méi)有心力衰竭）的地高辛應(yīng)用與否，尚未有符合前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的結(jié)局臨床研究。

地高辛在心力衰竭中的應(yīng)用

在過(guò)去,地高辛在心力衰竭中的作用被認(rèn)為與其變力(正性)特性有關(guān)，在高劑量時(shí)更為顯著。然而，大量心衰患者的研究已經(jīng)表明，正性肌力藥物將導(dǎo)致不利的臨床結(jié)局，因此這些藥物現(xiàn)在心衰（慢性）患者中被限制使用。與其正性變力作用相比，地高辛也表現(xiàn)出潛在有利的自主神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌抑制性能，其主要出現(xiàn)在低血清地高辛濃度(SDCs)時(shí)。在過(guò)去的25年里這已被越來(lái)越多地認(rèn)識(shí)到，DIG試驗(yàn)一個(gè)因果分析結(jié)果表明,在接受地高辛治療的患者中，與安慰劑組相比,低血清地高辛濃度（0.5-0.9毫微克/毫升）組病人全因死亡率較低（29.3％vs.32.9％，粗危險(xiǎn)比（HR）為0.78，校正后的HR為0.77，兩者P<0.001;-6.3％，P=0.005），而血清地高辛濃度≥1.0患者中的全因死亡率為41.7％（粗危險(xiǎn)比為1.23，與安慰劑相比P=0.002，校正后的危險(xiǎn)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。在另一項(xiàng)分析中，采用了其它界值，血清地高辛濃度≥1.2組的患者粗死亡率為48.0％（粗危險(xiǎn)比為1.34，與安慰劑相比P＜0.001，校正后的危險(xiǎn)比為1.16無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。然而，沒(méi)有進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的、前瞻性的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

地高辛在房顫中的應(yīng)用

對(duì)于房顫患者，地高辛的主要作用是減慢房室傳導(dǎo)(AV)，使得靜息時(shí)心室反應(yīng)降低，而在運(yùn)動(dòng)中卻并非如此。地高辛的這種作用與增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力有關(guān)，但在交感神經(jīng)興奮（如運(yùn)動(dòng)時(shí)）時(shí)，地高辛的作用并不明顯。鑒于較高的地高辛劑量（導(dǎo)致更高的血清地高辛濃度）與低劑量相比具有較少的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制性能這一事實(shí)，可以認(rèn)為，這種高劑量地高辛在減慢心室率方面是低效的，盡管這并沒(méi)有被研究過(guò)。在這方面，β-受體阻滯劑減慢房顫患者運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率比地高辛更有效，而且β-受體阻滯劑在房顫患者(有或沒(méi)有心力衰竭)治療中具有突出的地位，在許多患者治療中似乎已經(jīng)取代了地高辛。尚無(wú)雙盲，前瞻性，隨機(jī)對(duì)照研究地高辛對(duì)房顫患者(有或沒(méi)有心力衰竭)治療結(jié)果的作用。雖然觀察資料表明，地高辛的使用與伴有或不伴有心力衰竭的房顫患者死亡率增加有關(guān)，而基線(xiàn)資料特征的變異考慮在內(nèi)時(shí)，這種作用變?yōu)橹行浴?/p>

地高辛在心房顫動(dòng)節(jié)律控制的隨訪(fǎng)研究中作用

DIG試驗(yàn)中地高辛血清濃度與粗全因死亡率的相關(guān)性

討論

盡管Whitbeck等人這些發(fā)現(xiàn)十分重要,有兩個(gè)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的擔(dān)憂(yōu)主要的問(wèn)題需要討論。首先該因果分析并不是由AFFIRM研究人員完成的，而且AFFIRM發(fā)表于2004年早先的一個(gè)研究已經(jīng)報(bào)道了地高辛的資料，雖然不是很詳細(xì)。對(duì)于地高辛分組，病人在目前的分析中顯然沒(méi)有隨機(jī)化。此外,盡管作者報(bào)告說(shuō),他們已經(jīng)進(jìn)行偏倚調(diào)整分析,來(lái)控制多種共同致病因素。這些分析留下許多疑問(wèn)。目前尚不清楚校正了什么，一些重要的臨床參數(shù)亦是如此，如腎臟功能,及心力衰竭的嚴(yán)重性，也似乎沒(méi)有納入考慮。研究者使用了三種不同的方法來(lái)研究地高辛對(duì)死亡率的影響,但都有顯著的局限性，作者在文中也承認(rèn)這一點(diǎn)，因此結(jié)論具有很強(qiáng)的不確定性。其次,可能更重要的問(wèn)題是,在AFFIRM研究患者接受高劑量的地高辛,因?yàn)樗麄儽惶岢宓馗咝翝舛取?.0ng/mL。這種方案對(duì)于達(dá)到（嚴(yán)格）心室率控制水平來(lái)說(shuō)是成功的(單獨(dú)或聯(lián)合另一種控制心率藥物)，但也可能導(dǎo)致了首個(gè)地高辛中毒--房室傳導(dǎo)阻滯并發(fā)加速性交界區(qū)心律。這可能已被主治醫(yī)生忽略，但是在觀察中，最終可能導(dǎo)致死亡率增加。地高辛中毒的發(fā)生導(dǎo)致了現(xiàn)在的結(jié)果，更有可能是因?yàn)槔夏晏撊醯牟∪吮患{入AFFIRM研究以及在這類(lèi)病人腎功能不全，使得地高辛中毒的發(fā)生頻率更高?？偟膩?lái)說(shuō)，在大多數(shù)的AFFIRM研究患者中，地高辛很可能是作為正性肌力藥物，并沒(méi)有起到顯著的迷走神經(jīng)效應(yīng)，而這對(duì)于地高辛房顫治療作用（有利的）極為重要。