打破免疫耐受—— 讓腫瘤疾病成為慢性病

　　□郭禮和（中科院上海生化細(xì)胞所研究員）

　　正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞是起著監(jiān)控作用的，一旦發(fā)現(xiàn)異常，就會(huì)啟動(dòng)免疫應(yīng)答機(jī)制來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤疾病從某種意義上講也是一種慢性免疫疾病，腫瘤的發(fā)生可以解釋為是人體免疫系統(tǒng)監(jiān)控腫瘤的功能缺失，所以腫瘤發(fā)生了，這是腫瘤與患者的免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期斗爭(zhēng)及調(diào)和結(jié)果。

　　一般說(shuō)來(lái)，人的機(jī)體里有兩套免疫系統(tǒng)在監(jiān)控腫瘤的發(fā)生，一種是人體內(nèi)本身先天就存在的，稱(chēng)之為固有免疫，包括粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等。固有免疫不需要抗原來(lái)激發(fā)就會(huì)對(duì)體內(nèi)的異常細(xì)胞發(fā)起攻擊，同時(shí)對(duì)已受損細(xì)胞（包括受病原體感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞等）會(huì)起到清砂刪除作用，對(duì)外來(lái)的細(xì)胞也會(huì)清除。由于固有免疫細(xì)胞不需抗原刺激，只需通用的模式識(shí)別分子（例如病原體或受損細(xì)胞釋放出來(lái)的脂多糖、肽聚糖、凝集素、CPG、補(bǔ)體等）刺激就可引起炎癥反應(yīng)，這就構(gòu)成了人體的第一道免疫屏障。

　　另一套免疫系統(tǒng)稱(chēng)之為適應(yīng)性免疫，它需要抗原刺激。一般情況下腫瘤細(xì)胞形成后會(huì)表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原，或者特異性抗原（前者一般腫瘤都會(huì)有，或者正常細(xì)胞在某個(gè)特定時(shí)期才會(huì)有；后者是某種腫瘤特有的，正常細(xì)胞不會(huì)有），這些抗原激活能識(shí)別它的T細(xì)胞。激活后的T細(xì)胞會(huì)大量增殖，然后變成具有殺傷作用的效應(yīng)細(xì)胞，哪種抗原刺激它，它就會(huì)攻擊或殺傷該種抗原的細(xì)胞。

　　在腫瘤患者體內(nèi)，這種能識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞，實(shí)際上喪失了對(duì)腫瘤抗原的應(yīng)答能力，或者說(shuō)腫瘤病人的免疫系統(tǒng)處于一種免疫耐受狀態(tài)（無(wú)能狀態(tài)）。本版這篇譯文一開(kāi)始講了那位科利醫(yī)生遇到一位腫瘤患者，他的頭頸部感染了鏈球菌，細(xì)菌感染實(shí)際上激發(fā)了免疫系統(tǒng)，引起炎癥反應(yīng)。這種炎癥不僅殺死細(xì)菌，而且也傷及自身細(xì)胞和腫瘤。被傷及的細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）會(huì)釋放出抗原，由于免疫系統(tǒng)不能識(shí)別自身抗原，但有可能識(shí)別腫瘤抗原。這種腫瘤抗原激發(fā)了能識(shí)別它的個(gè)別T細(xì)胞，然后這種T細(xì)胞就會(huì)大量擴(kuò)增形成了效應(yīng)細(xì)胞，起到了殺傷腫瘤作用，使這位腫瘤患者意外地得到治療。這一過(guò)程就類(lèi)似于腫瘤疫苗的免疫應(yīng)答過(guò)程。

　　文中提出為什么這種免疫應(yīng)答系統(tǒng)在大多數(shù)情況下未見(jiàn)效？實(shí)際情況是大部分腫瘤病人的免疫系統(tǒng)均處于耐受（抑制）狀態(tài)，這就是至今一百多年來(lái)人們企圖用腫瘤疫苗來(lái)治療腫瘤未能獲得突破的原因。由于絕大多數(shù)腫瘤病人的免疫系統(tǒng)處于耐受狀態(tài)，用免疫方法治療腫瘤難以奏效，故而化療、放療和手術(shù)等方法成為今天腫瘤治療主要手段，而免疫治療至多作為一種輔助手段。但目前臨床使用的腫瘤治療方案對(duì)腫瘤患者的免疫功能大多是破壞性的，而作為亡羊補(bǔ)牢的免疫治療效果勢(shì)必大打折扣，如此免疫治療的價(jià)值更受懷疑。這種定勢(shì)思維，造成一部分腫瘤病人的免疫耐受其實(shí)可以被打破（就如同科利醫(yī)生遇到那位因患鏈霉菌感染而治好腫瘤的病人）但因化療在先而喪失了機(jī)會(huì)，因?yàn)榛煂?duì)病人的免疫功能傷害極大，甚至不可挽回。

　　根治腫瘤的希望，就在于是否能打破病人的免疫耐受狀態(tài)，激活病人體內(nèi)的免疫功能。文章中舉了幾個(gè)例子就是這種嘗試，其中一個(gè)例子是CTLA-4，這種分子主要是參與人體正常免疫耐受的調(diào)節(jié)，抑制T細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答。通常人體免疫系統(tǒng)是處于正負(fù)平衡穩(wěn)定狀態(tài)，一旦免疫反應(yīng)過(guò)度就會(huì)傷及機(jī)體，嚴(yán)重的會(huì)產(chǎn)生自身免疫疾病，免疫功能正常的人可以通過(guò)負(fù)調(diào)控來(lái)控制它的過(guò)度反應(yīng)，所以CTLA-4分子在正常情況下是起著抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)度反應(yīng)的作用。如果T細(xì)胞的CTLA-4分子少了，或控制能力弱了，就會(huì)產(chǎn)生自身免疫疾病，如糖尿病、類(lèi)風(fēng)關(guān)等。但在腫瘤患者體內(nèi)，T細(xì)胞的CTLA-4表達(dá)很強(qiáng)，就會(huì)造成腫瘤患者免疫耐受，抑制了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力。利用CTLA-4的抗體就會(huì)消除這種T細(xì)胞的免疫耐受，從而達(dá)到治療腫瘤目的。這種抗體治療要適度，不然會(huì)造成免疫過(guò)度反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)自身免疫疾病。

　　文中提到的另一個(gè)例子是用PD-1抗體來(lái)治療腫瘤。PD-1是T細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)受體，在它的配體（PD-1L）刺激下能引起T細(xì)胞的凋亡，減少了激活的T細(xì)胞，控制免疫過(guò)度反應(yīng)，保持免疫反應(yīng)的平衡。但在腫瘤細(xì)胞的表面有PD-1L，一旦腫瘤細(xì)胞和識(shí)別它的T細(xì)胞結(jié)合，腫瘤細(xì)胞就會(huì)殺死該T細(xì)胞，從而造成腫瘤逃避免疫的監(jiān)督，使腫瘤患者的免疫系統(tǒng)處于免疫耐受狀態(tài)。

　　利用PD-1抗體或PD-1L抗體來(lái)封閉PD-1或PD-1L，可以阻斷T細(xì)胞的凋亡，實(shí)際上就是打破腫瘤病人的免疫耐受，激活病人的免疫系統(tǒng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。今年6月2日在芝加哥召開(kāi)的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，傳出了用PD-1治療腫瘤取得了很好效果的消息：有5種癌癥的296位晚期患者每?jī)芍芙邮?次PD-1的抗體注射，其中76位肺癌患者中有14人的腫瘤縮小了；94位黑色素瘤患者中有26人的腫瘤縮小，而33位腎癌患者中有9人也是如此，即達(dá)到了18%～28%的響應(yīng)率。這也說(shuō)明打破腫瘤病人免疫耐受方面的研究已成腫瘤臨床治療研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。

　　腫瘤患者的免疫耐受是多種多樣的，包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的耐受，腫瘤周?chē)M織的耐受環(huán)境，骨髓產(chǎn)生的髓樣細(xì)胞免疫耐受，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸及刺激免疫細(xì)胞耐受的功能等等，僅靠一種辦法打破免疫耐受來(lái)治療腫瘤，其收效往往有限，多管齊下治療才能取得奇效。

　　腫瘤疫苗曾經(jīng)是很熱門(mén)的研究方向，在這方面花費(fèi)了大量的人力物力，但一直效果不佳，最近二三十年才逐步了解腫瘤患者處于免疫耐受狀態(tài)的機(jī)制。文中提到，上世紀(jì)80年代，美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所的羅森伯格用白介素-2來(lái)刺激T淋巴細(xì)胞增殖，但未取得成功，這就是因?yàn)槊庖吣褪茉斐傻?。后?lái)他采用了用白介素-2來(lái)激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等手段，興起了一股用過(guò)繼免疫細(xì)胞來(lái)治療腫瘤的熱潮，這是因?yàn)檫@類(lèi)殺傷腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞（LAK的NK，CIK的NKT）不需要腫瘤抗原刺激，故而腫瘤的免疫耐受奈何不得它。但這種治療方法屬于被動(dòng)免疫治療，并沒(méi)有調(diào)動(dòng)患者的自主免疫應(yīng)答能力，故而治療腫瘤效果有限。但這種方法使用得法，治療效果還是不錯(cuò)的，甚至還有腫瘤塊被消除之效。只要能夠激活腫瘤病人的自主免疫功能，盡管腫瘤組織不能完全消失，但在免疫監(jiān)管下，腫瘤只能成為一種慢性病。