什么是神經(jīng)元“沉默突觸”沉默之謎？

注意題干，在腦內(nèi)有一類突觸只有突觸結(jié)構(gòu)而沒有信息傳遞功能，被稱為“沉默突觸”。
突觸之所以能發(fā)揮作用，是因?yàn)?，突觸前膜釋放遞質(zhì)，突觸后膜有相應(yīng)的受體。有結(jié)構(gòu)，但沒有傳遞功能，說明，要么缺乏受體，要么缺乏相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)。
結(jié)構(gòu)和受體是兩碼事。一個細(xì)胞上可以有上百種受體，這種突觸結(jié)構(gòu)或許存在受體而沒有相應(yīng)的遞質(zhì)，或許遞質(zhì)存在，但此結(jié)構(gòu)從來沒有受到相應(yīng)的細(xì)胞傳導(dǎo)激活，從而不能發(fā)揮作用。

這類突觸在體內(nèi)有什么作用？

突觸可塑性與針灸促神經(jīng)康復(fù)作用
　　突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞和加工的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在腦和脊髓中，整個神經(jīng)元表面積(包括胞體、樹突和軸突)有60％～80％的部位被突觸所占據(jù)。突觸結(jié)構(gòu)及功能方面的可變性稱為突觸可塑性，它與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷后的修復(fù)以及學(xué)習(xí)記憶等重要腦功能的完成密切相關(guān)，長時程增強(qiáng)和長時程抑制是突觸可塑性的兩種主要表現(xiàn)形式，也是神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的誘發(fā)者。目前，對突觸可塑性的研究已成為各種干預(yù)措施治療神經(jīng)精神類疾病的共同靶點(diǎn)，是神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。
　　大量的針灸臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究顯示，針灸對治療衰老、癡呆、帕金森、癲癇、糖尿病周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮、抑郁、藥物依賴等多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病具有重要優(yōu)勢。國內(nèi)外研究均表明，針灸對突觸可塑性具有明顯的影響，是針灸促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)的重要機(jī)制。對腦卒中、腦缺血動物模型的研究表明，針刺能促進(jìn)突觸傳遞的效率，促進(jìn)腦的可塑性和功能重組[1,2]。應(yīng)用體視學(xué)方法定量研究益氣活血針刺法治療血管性癡呆后突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化, 結(jié)果顯示針刺能顯著提高模型大鼠大腦皮質(zhì)CA1 區(qū)的突觸數(shù)密度(Nv)和突觸活性區(qū)的面積密度(Sv)[3]。研究顯示，嗎啡依賴、抑郁、焦慮動物模型腦內(nèi)海馬突觸的數(shù)量和形態(tài)均發(fā)生了改變，應(yīng)激不僅損傷海馬LTP 也易化海馬LTD，降低突觸傳遞的效能，而針灸可以激活促進(jìn)神經(jīng)可塑性的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，增加突觸后興奮性，恢復(fù)損害的突觸傳遞長時程增強(qiáng)能力，甚至逆轉(zhuǎn)上述疾病引起的病理改變[4-6]。此外，突觸可塑性與痛覺過敏的形成和視皮層損傷后功能恢復(fù)也密切相關(guān)，而針刺鎮(zhèn)痛、針刺對視皮層的保護(hù)作用很可能與突觸可塑性機(jī)制有關(guān)[7]。
　　進(jìn)一步對針灸影響突觸可塑性的相關(guān)機(jī)制發(fā)現(xiàn)，電針的這種效應(yīng)與其能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（Neural Cell Adhesion Molecule，NCAM）、NF-kB 及其mRNA 的表達(dá)，影響突觸后密度、界面曲率有關(guān)[8-11]。對帕金森動物模型的研究表明，電針可促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的突觸形態(tài)和功能可塑性，并且與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-Drived Neurotrophic Factor，BDNF）、NCAM、PKA、CREB2、nestin 的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)[12,13]。這些結(jié)果為闡明針灸通過影響突觸可塑性促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)的機(jī)理提供了有力的證據(jù)，但針刺的這種效應(yīng)是否只對有功能的突觸起作用呢？此外，針灸作用特點(diǎn)提示，調(diào)動機(jī)體內(nèi)源性因素的發(fā)揮可能與針灸促進(jìn)神經(jīng)可塑性的作用密切相關(guān)[14,15]。但這種內(nèi)源性因素具體是什么？其機(jī)制是怎樣的？這些問題亟待深入研究。
　　
　　2 沉默突觸向功能突觸轉(zhuǎn)化，影響突觸可塑性的機(jī)制
　　
　　以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，突觸必須要有活性才能成熟和存活，而沒有活性突觸不能成熟，并最終被清除，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)有些突觸具有傳遞信息的結(jié)構(gòu)，但沒有生理功能，在某些條件下，如給予某些刺激或藥物，它們能轉(zhuǎn)化為有功能的突觸，這類突觸即沉默突觸［16,17］。最新研究顯示，沉默突觸不僅在發(fā)育前存在，在成年個體也存在[18]。與功能性突觸相比，沉默性突觸只表達(dá)有N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA），或者NMDA 受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate, AMPA）受體都不表達(dá)[19,20]。AMPA 受體是由谷氨酸1-4 四個亞型組成的復(fù)合物，其亞型共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有胞外長N 末端、三個跨膜結(jié)構(gòu)及胞漿內(nèi)C 末端。
　　通過受體亞型的胞內(nèi)C 末端和大量胞質(zhì)蛋白的相互作用從而控制突觸膜上AMPA 受體的遷移定位。研究發(fā)現(xiàn)，相對于NMDA 受體的穩(wěn)定，突觸后膜上的AMPA 受體狀態(tài)和數(shù)目是高度可變的，這種突觸后的AMPA 受體動力學(xué)變化對突觸傳遞效能起著十分重要的作用[21]，而突觸傳遞效能的變化是突觸可塑性的主要表現(xiàn)。
　　研究表明，AMPA 受體突觸后膜的插入和鈣離子通道的打開，是沉默突觸向功能突觸轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)[22]。具體過程如下：突觸前釋放的谷氨酸與AMPAR 結(jié)合后激活A(yù)MPAR，Na+內(nèi)流，觸發(fā)突觸后神經(jīng)元膜電位的去極化。而NMDAR 的激活不僅需要谷氨酸的結(jié)合，而且需要很強(qiáng)的突觸后膜去極化來去除Mg2+對通道的阻斷作用；NMDAR 的激活使Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而激活一系列細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性信號通路，觸發(fā)LTP 和LTD。不同Ca2+濃度和不同亞細(xì)胞區(qū)域的Ca2+激活不同底物鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)或蛋白磷酸酶1(PP1)。
　　CaMKⅡ觸發(fā)胞內(nèi)AMPAR 轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸后膜表面，產(chǎn)生LTP，而PP1 和／或神經(jīng)鈣蛋白誘發(fā)AMPAR 進(jìn)入突觸后胞漿，產(chǎn)生LTD。AMPA 受體通過胞飲和胞吐作用在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜表面循環(huán)，實(shí)現(xiàn)沉默突觸向功能突觸的轉(zhuǎn)化[23,24]。因此，誘導(dǎo)AMPA 受體移位、插入，從而增加AMPA 受體數(shù)目，調(diào)控NMDA 受體級聯(lián)反應(yīng)是激活NMDA 和AMPA 受體共同表達(dá)，促進(jìn)沉默突觸轉(zhuǎn)化為功能突觸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[22-23]。
　　
　　3 針灸喚醒沉默突觸的可能性探討
　　
　　針灸能否激活沉默突觸，促進(jìn)沉默突觸向功能突觸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響突觸可塑性？現(xiàn)有的研究均表明，針灸可誘導(dǎo)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)BDNF 表達(dá)，從而促進(jìn)突觸可塑性的發(fā)揮［25］。采用單通道記錄法證實(shí)，BDNF 不僅可增加NMDA 受體通道的開放頻率，也可增加該通道的開放幾率；同時BDNF 表達(dá)增加，還可特異性地增強(qiáng)突觸后致密物上NMDA受體亞單位NR1 和NR2B 的磷酸化，激活突觸后NMDA 受體而產(chǎn)生LTP。腦內(nèi)注射BDNF抗體阻斷了內(nèi)源性BDNF 的功能，NMDA 受體不能激活，同時大鼠LTP 形成困難，空間學(xué)習(xí)記憶能力下降[24,26]。最新的一項(xiàng)研究表明，在沉默突觸的喚醒機(jī)制中，BDNF 不僅參與突觸后膜的興奮，對突觸前膜的誘導(dǎo)作用也是必須的[27]。此外，鈣離子在沉默突觸的喚醒機(jī)制中發(fā)揮著重要功能，電針預(yù)處理具有降低神經(jīng)組織細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量,防止Ca2+超載，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的能力［28,29］。研究發(fā)現(xiàn)，NMDA 受體激活后快速表達(dá)，引起經(jīng)NMDA受體向細(xì)胞內(nèi)流入Ca2+，流入的Ca2+控制著各種與Ca2+相關(guān)的酶的活性。其中與蛋白質(zhì)磷酸酶 CaMKⅡ密切相關(guān)。Ca2＋內(nèi)流增加，CaMKⅡ自身磷酸化增強(qiáng)，然后NMDA 受體結(jié)合，移行到突觸后致密（PSD）處，產(chǎn)生LTP[25-27]。因此，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和鈣離子的活動是喚醒沉默突觸的重要條件。由此可以看出，針灸對BDNF 和鈣離子的影響有可能與沉默突觸的喚醒密切相關(guān)。一項(xiàng)對血管性癡呆和腦缺血-再灌注大鼠的研究提供了初步的證據(jù)，該研究證實(shí)針灸對AMPA、NMDA 受體均有明顯影響，且受體含量的改變與學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)［30］。但這些研究相對孤立，缺乏將針灸突觸沉默喚醒突觸可塑性這一鏈條效應(yīng)的系統(tǒng)研究，而該鏈條效應(yīng)可能與針灸促神經(jīng)康復(fù)的機(jī)制密切相關(guān)。
　　綜上，針灸促神經(jīng)康復(fù)與突觸可塑性的研究已經(jīng)相對較多，但對沉默突觸在這一環(huán)節(jié)中的作用還需要進(jìn)一步認(rèn)識，很有必要開展相關(guān)的研究。

摘自醫(yī)學(xué)論文網(wǎng) http://www./