抗癌，打不贏的戰(zhàn)爭？

3gzylon 2011-05-02

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抗癌，打不贏的戰(zhàn)爭？

——人類“向癌癥宣戰(zhàn)”40年的啟示
日期：2011-04-26 作者：江世亮來源：文匯報

圖中英文單詞表示：危險，禁區(qū)。

1971年12月23日，美國總統(tǒng)尼克松簽署《國家癌癥法案》，正式啟動國家癌癥行動計劃。

    近一段時間，國際科學(xué)共同體關(guān)注的一個話題是紀念“人類抗癌之戰(zhàn)40年”，全球最知名的兩本科學(xué)刊物——英國的《自然》和美國的《科學(xué)》在三月底四月初先后刊登與癌癥有關(guān)的專題報道，《自然》的專題重在講癌癥的預(yù)防；《科學(xué)》則比較全面，除刊發(fā)社論外，還約請了一批當(dāng)今活躍在癌癥基礎(chǔ)研究和臨床治療一線的研究專家和醫(yī)生評價介紹人類與癌癥為期40年的較量后，人們對癌癥的認識及由此認識帶來的在藥物和臨床治療上可能的新進展。

抗癌之戰(zhàn)有喜有憂

    1971年，當(dāng)時的美國總統(tǒng)尼克松在致國會的國情咨文中首次正式提出“美國人醫(yī)治這種該死的疾病(癌癥)的時機成熟了，我們應(yīng)該集中像研究核裂變以及登陸月球所付出的力量一樣來做這件事。讓我們的人民都為實現(xiàn)這個目標而奮斗”。同年12月，尼克松簽署《國家癌癥法案》，宣布實施國家癌癥行動計劃。該項法案的核心內(nèi)容是擴大國家癌癥研究所（NCI）的規(guī)模、職責(zé)和范圍，規(guī)定該研究所的所長由總統(tǒng)，而非國立健康研究院（NIH）任命，給予國家癌癥研究所以相對的獨立，同時大大增加了對癌癥研究經(jīng)費的支持，國家癌癥研究所的經(jīng)費幾乎在一夜之間上漲23%，達到2.3億元，自從那時以來持續(xù)攀升，每年超50億美元，即使近年來通貨膨脹仍有增無減。自1971年以來，國立癌癥研究所已經(jīng)在癌癥科學(xué)研究、癌癥治療和預(yù)防方面斥資900億美元。

    盡管人類同癌癥的抗衡已有久遠的歷史，但是以國家立法的形式，投入巨資來做這件事，而且是科學(xué)實力最強的國家來推動，這在既往的人類文明史上并不多見，這也是1971年美國通過的癌癥法案在人類抗癌史上具有重要意義的原因。

    但是平心而論，盡管美國自上世紀90年代以來總的癌癥發(fā)病率和死亡率都在緩慢下降，7種主要癌癥的死亡率也已有明顯的下降（見下圖：“美國癌癥發(fā)病趨勢”），但總體而言，這場抗癌之戰(zhàn)并未取得預(yù)想的成功，人們研究得越多、越深入，發(fā)現(xiàn)牽扯到的問題越多，加上從研究成果到臨床應(yīng)用還有很長一段路要走，因此圍繞這場與癌之戰(zhàn)的得失之爭一直沒有停息過。1986年，生物統(tǒng)計學(xué)家約翰·拜勒在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)文提出，15年來癌癥的發(fā)生率和死亡率基本上沒有什么變化，美國正在失去這場針對癌癥的戰(zhàn)爭，由此引發(fā)了持續(xù)多年的爭論。2003年，受人類基因組計劃完成后的樂觀情緒影響，國家癌癥研究所所長安德魯·馮·埃斯肯巴赫設(shè)定了一個目標，稱2015年有望結(jié)束癌癥帶來的痛苦和死亡。這一設(shè)定目標引起了更大爭議。因為針對癌癥的計劃雖然已挽救了大量的生命，但是有些癌癥，如胰腺癌、腦癌、肝癌等并沒有改善。

    2009年8月，愛德華·肯尼迪參議員死于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤——一種難以治愈的腦腫瘤，這再次刺激了美國和國際社會關(guān)注惡性腫瘤對人類生命的巨大威脅。目前僅美國一年就要新增150萬癌癥患者，并每年奪走50萬人的生命，差不多四分之一的人們最終都會因腫瘤而死亡。來自中國最大城市上海的最新統(tǒng)計顯示，每100個上海人就有1人患癌癥，上海癌癥的總體發(fā)病率和死亡率已達到國際中等水平。

    可能是受目前癌癥發(fā)病率和死亡率仍居高不下的影響，此次紀念美國國家癌癥行動計劃實施40周年的報道少見到樂觀、慶祝、成功等詞語，至多是審慎地樂觀，更多的是找問題、找不足。對于科學(xué)家而言，預(yù)防和治療癌癥這種疾病是一種巨大的挑戰(zhàn)?？茖W(xué)雜志的社評說，40年前困擾研究者們的問題，如“染色體的變異緣于癌細胞嗎”、“腫瘤細胞是必須從體內(nèi)消除的外來入侵者嗎”、“病毒在癌癥中扮演了什么角色”等，除了病毒與癌癥的關(guān)系大致搞清楚以外，其余依然困擾著今天的癌癥研究者，《科學(xué)》的社論認為，當(dāng)代的癌癥研究者需要從一種更清晰的生物學(xué)視角來尋求這些問題的答案，而這可能是未來癌癥研究領(lǐng)域的最大挑戰(zhàn)。

癌癥為何難以制服

    為何治療這種疾病的任務(wù)如此復(fù)雜？《科學(xué)》雜志現(xiàn)任主編艾爾伯茨解釋說，因為到大多數(shù)癌癥被檢測出的時候，一個腫瘤已經(jīng)發(fā)展到含有十億以上的癌細胞。整個過程中，這些壞細胞會經(jīng)多種方式喬裝改變，設(shè)法逃脫人體生長控制系統(tǒng)的控制（這種生長控制系統(tǒng)使得構(gòu)成人體的約80萬億個細胞處于一種可控狀態(tài)），破壞細胞的自殺機制并進化出一種能對付人體免疫系統(tǒng)監(jiān)管的耐受性。

    癌細胞會不斷地變化，其變異能力和改變基因的能力之強，使得任何一種單一的療法幾乎沒有可能將其一網(wǎng)打盡，哪怕只有很少量的癌細胞，只要存活下來就能不斷增生，并最終擴展到可以再次為害的地步。這也是一些強有力的新療法不斷失敗的原因。艾爾伯茨建議，為了有效滅殺癌細胞，應(yīng)同時使用兩種以上的藥物。因為腫瘤很難應(yīng)對兩種以上針對癌細胞的不同路徑的藥物。另外一項既棘手又迫切的任務(wù)是能開發(fā)出一系列既能有效殺死特定的腫瘤細胞，又不傷及大量正常細胞的藥物。

重新定義癌癥研究

    面對久攻不下的癌癥疾患，近年來癌癥研究領(lǐng)域出現(xiàn)了與癌共存、帶瘤生存的觀點，一些研究者提出要重新定義癌癥研究，要從生物學(xué)本質(zhì)上加深對腫瘤機理的了解，例如《科學(xué)》雜志主編艾爾伯茨在2009年就提出，癌癥是細胞生物學(xué)的一種疾病。我們?nèi)梭w是約80萬億細胞的集合體，任何一個細胞一旦其行為自私并且增殖失控就可能導(dǎo)致癌癥。人體功能的正常發(fā)揮是由于每一個細胞都接受到來自近鄰細胞的信號告訴它該如何行為。絕大多數(shù)情況下，這些信號都是讓細胞處于不需要分裂的休眠狀態(tài)，但有時，例如人體受到創(chuàng)傷的情況下，信號就會指令細胞增殖和分裂，以產(chǎn)生康復(fù)所需要的新細胞。每個細胞都確切地知道該怎么做，因為每個細胞的DNA里都有一個基于指令的特定程序。但隨著人的老化，DNA指令的小錯誤會累積增多。當(dāng)這種指令錯誤的量達到足夠多——如達到10%～20%，遠遠超過人體的自糾錯能力時，腫瘤才會發(fā)生。此外，DNA序列維修時的缺陷也會誘導(dǎo)正常細胞向癌細胞轉(zhuǎn)化，其突變率比正常細胞高出幾百倍。這一缺陷主要會在早期誘發(fā)腫瘤的增生，高事故率是使得這些細胞擺脫人體多重自動糾錯系統(tǒng)監(jiān)管的要素。

    人的細胞里至少有150種不同的蛋白質(zhì)幫助完成DNA修復(fù)，由此形成了許多不同且重疊的修復(fù)通道。遺傳學(xué)家和分子生物學(xué)家需要揭示這些修復(fù)通道的每一個發(fā)生改變后會帶來什么，不僅是人體細胞，而且包括如細菌、酵母、蠕蟲、果蠅、魚和老鼠等各種模式生物。生化學(xué)家和化學(xué)家需要篩選可做藥物開發(fā)的抑制劑，基因組和蛋白質(zhì)組技術(shù)專家需要開發(fā)設(shè)計廉價的檢驗方法，來檢測導(dǎo)致高突變率的特定缺陷，這樣，抑制劑和能特定封堵缺陷通道的藥物就能用于殺死癌細胞。而在現(xiàn)有的資助結(jié)構(gòu)中，這些都未被視為重點。

    DNA雙螺旋模型的提出者沃森認為，隨著我們對導(dǎo)致疾病的分子機理的認識的深化，現(xiàn)在是發(fā)動一次真正意義上的對癌之戰(zhàn)的時候了。艾爾伯茨說他同意沃森的這一說法，但艾爾伯茨認為這樣的計劃要能成功需要擴大“癌癥研究”的資助范圍，其范圍應(yīng)遠遠超過癌細胞的工作本身。國家癌癥研究所這樣主要的資助機構(gòu)應(yīng)該拓寬對癌癥研究的視野，要意識到對癌癥治療具有更深遠意義的發(fā)現(xiàn)更多來自于模式生物的基礎(chǔ)研究，而不是來自于對高度復(fù)雜的人體腫瘤的研究。在腫瘤治療方面，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要得到更多的重視。

“癌不是殺手，轉(zhuǎn)移的癌才是殺手”

    統(tǒng)計顯示，癌癥引起的死亡病例，90%是因為轉(zhuǎn)移。姑息性手術(shù)及化療放療都無法避免殘癌轉(zhuǎn)移，其他多種方法如使用血管生成抑制劑、分子靶向治療等，短期雖可抑制腫瘤生長，但也會促癌侵襲轉(zhuǎn)移，患者生存期未見明顯延長。

    “與其消滅腫瘤，不如控制腫瘤”現(xiàn)已成為與癌癥抗?fàn)幍囊淮蟛呗赞D(zhuǎn)變。醫(yī)生要想辦法把腫瘤細胞限制在一定范圍內(nèi)，不讓其發(fā)展和蔓延。

    本版文章由江世亮編譯