自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）概念最早由Mackay于1956年以狼瘡樣肝炎（Lu poid hepatitis）提出，當(dāng)時免疫學(xué)尚處于開創(chuàng)期。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，已知宿主的遺傳背景、藥物誘導(dǎo)、病毒感染和環(huán)境因素作用等均可能是發(fā)病的誘因。
　　藥物代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的某種成分可形成加合物，產(chǎn)生新的抗原或代謝產(chǎn)物，由于分子相似（moiecular mimicry），可致免疫耐受打破，但尚有很多問題未最終闡明。近年藥物暴露后引起肝損傷伴免疫異常與AIH的鑒別問題以及肝細(xì)胞作為靶細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答和藥物的關(guān)系越來越引起人們的重視。已報道多種藥物可引起藥物誘導(dǎo)性自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH），但目前尚缺乏這類患者與AIH進(jìn)行對比的資料。AIH患者中存在相當(dāng)比例的藥物誘導(dǎo)性AIH，目前似乎主要由呋喃妥因或米諾環(huán)素引起。AIH和DIAIH患者的臨床及組織學(xué)特征相似，但DIAIH患者可能不需要長期的免疫抑制治療
　　一、慢性藥物性肝病分類及其與AIH關(guān)系
　　藥物誘導(dǎo)的急性損害可表現(xiàn)為AIH，長期服藥可隱匿進(jìn)展為慢性肝炎。推測某些急性藥物誘導(dǎo)損傷能激活自身免疫狀態(tài)，但是肝損傷與自身免疫血清因子的相關(guān)性并不十分一致。慢性藥物性肝炎分類充分考慮其與AIH的相似性特點(diǎn)分為四型。
　　（一）I型
　　此型為經(jīng)典的藥物誘導(dǎo)的慢性肝炎，類似Ⅰ型自身免疫性肝炎（AIH-Ⅰ），發(fā)病率相當(dāng)?shù)?。在多種生物化學(xué)、血清和組織學(xué)特征上與AIH相似，此病亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎Ⅰ型。其發(fā)病機(jī)制可能是活性代謝物靶向與DNA、肌動蛋白結(jié)合引起，而不是與CYP亞型結(jié)合。高球蛋白血癥是該型重要的生物化學(xué)標(biāo)志。氨基轉(zhuǎn)移酶升高通常比正常上限高5?20倍，甚至可達(dá)50倍。早期LE因子和抗核抗體(ANA)可陽性，有些藥物反應(yīng)最早以LE因子陽性為特征，目前傾向于高滴度ANA相關(guān)聯(lián)，伴抗肌動蛋白或其他平滑肌抗體陽性。
　　（二）Ⅱ型
　　肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，伴不同于I型的自身免疫血清標(biāo)志物，這些抗體主要直接針對CYP亞型。血清學(xué)異常類似AIH-Ⅱ，亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎Ⅱ型（DIAIH-Ⅱ）。AIH-Ⅱ的靶抗原是抗肝腎微粒體抗體（LKM）1（CYP2D6）。產(chǎn)生針對肝微粒體蛋白的LKM1、CYP2C9（也稱LKM2）抗體和CYP1A2抗體，這些CYP亞型分別參與 了這些藥物的代謝，推測在藥物生物轉(zhuǎn)化過程中藥物的中間代謝物對酶蛋白作用使其成為一種新抗原。本型少見高γ-球蛋白血癥。本型尚可由氟烷和異煙肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，還伴有抗細(xì)胞器抗體。
　　（三）Ⅲ型
　　該型在組織學(xué)上為慢性壞死性炎癥，但不伴任何自身免疫血清學(xué)標(biāo)志，屬不典型慢性肝炎。部分服用藥物的患者有自身免疫的血清學(xué)特征，可考慮為同一臨床分類。
　　（四）Ⅳ型
　　該類慢性藥物性肝炎更多可能是慢性中毒的結(jié)果，主要導(dǎo)致慢性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥，代表藥物有對乙酰氨基酚、阿司匹林和硝苯呋海因等。
　　從上可知，不是所有慢性藥物性肝炎均有AIH證據(jù)，血清標(biāo)志陰性的患者可能有不同的損傷機(jī)制。一些藥物可產(chǎn)生非肝靶向的自身抗體，如抗甲狀腺和紅細(xì)胞抗體，提示需要更好的診斷思路和方法來獲取AIH方面的證據(jù)。應(yīng)注意的是，對于ANA或抗肌動蛋白抗體陽性的患者，診斷藥物引起的AIH必須與AIH、系統(tǒng)性紅斑狼瘡本身或伴有病毒、藥物性肝炎和慢性肝炎有AIH表現(xiàn)者相鑒別，系統(tǒng)性紅斑狼瘡很少有相關(guān)肝病發(fā)生。對有慢性肝炎表現(xiàn)和血清抗微粒體抗體陽性者，應(yīng)當(dāng)與AIH-Ⅱ、LKM2或抗LKM1陽性慢性丙型肝炎相鑒別。
　　二、藥物暴露后的AIH
　　服藥物后出現(xiàn)疑似AIH的情況，須鑒別藥物性肝病（DILI）伴隨的藥物誘導(dǎo)自身免疫現(xiàn)象還是臨床確診的AIH。通常，停藥后DILI伴隨的自身免疫現(xiàn)象隨之改善。如停藥后肝損傷持續(xù)，出現(xiàn)自身抗體和γ球蛋白升高的AIH特征，可認(rèn)為是DILI作為AIH發(fā)病的誘因或觸發(fā)因素。不過臨床上一旦應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素則很難加以鑒別。
　　通常，藥物誘導(dǎo)性免疫介導(dǎo)的肝損傷是一種針對肝內(nèi)蛋白的不良免疫應(yīng)答，可引起AIH綜合征。某些藥物經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物可與細(xì)胞色素P450等肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而形成“新抗原”被宿主的免疫系統(tǒng)識別。雙肼屈嗪（dihydrala zine）和替尼酸（tienilic acid）誘導(dǎo)AIH的潛在機(jī)制已得到闡明，但這些藥物目前已不在臨床應(yīng)用。臨床仍廣泛應(yīng)用的呋喃妥因（nitrofurantoin，廣泛應(yīng)用于抗尿路感染）和米諾環(huán)素（minocycline，常用于治療座瘡）可引起的DIAIH已有明確報告。米諾環(huán)素誘導(dǎo)的肝炎與出現(xiàn)ANA和SMA以及γ-球蛋白水平的升高有關(guān)，其組織學(xué)特征與AIH一致。
　　(一)發(fā)病機(jī)制
　　AIH發(fā)病機(jī)制并不明確。DILI誘發(fā)的AIH通常可有一個特定的藥物應(yīng)用史，隨后可檢測一些特定的指標(biāo)。細(xì)胞色素P450（CYP）代謝藥物產(chǎn)生的中間體可與作為細(xì)胞內(nèi)蛋白CYP本身結(jié)合，或?yàn)椴环€(wěn)定復(fù)合體（加合物），這種復(fù)合體可對肝細(xì)胞有直接毒性，也可作為新抗原由樹突狀細(xì)胞或庫貝弗細(xì)胞提呈，誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。
　　（二）伴自身免疫現(xiàn)象的DILI
　　有報道服用替尼酸（Tienilic acid）、雙肼苯噠嗪、氟烷和米諾環(huán)素等均可能出現(xiàn)伴自身免疫現(xiàn)象的DILI。降壓藥替尼酸在用藥14-240天可出現(xiàn)非劑量依賴性的肝損傷，抗LAM-2抗體陽性和組織學(xué)表現(xiàn)為急性或慢性炎癥。LAM-2相對應(yīng)的靶抗原為CYP2C9，2型AIH的靶抗原為CYP2D6。
　　藥物誘導(dǎo)的自身免疫現(xiàn)象不僅可表現(xiàn)為DILI，如普魯卡因酰胺和肼苯噠嗪誘發(fā)狼瘡概率就較高。誘導(dǎo)伴自身免疫現(xiàn)象的DILI的藥物如表1。其中米諾環(huán)素、甲基多巴、丙基硫嘧啶均有報導(dǎo)。特別是米諾環(huán)素，在一組有24例誘發(fā)AIH（伴自身免疫表現(xiàn)的DILI）和60例藥物誘發(fā)的狼瘡的樣本中，12例二者合并存在。相比而言，年輕女性較多見（9例平均年齡22歲），所有患者ANA陽性，ALT在106-916 U/L，停藥后均得到改善。
　　藥物誘導(dǎo)狼瘡的病因與DILI共同，相關(guān)半抗原以及直接免疫細(xì)胞毒性耐受打破可由藥物淋巴細(xì)胞激活試驗(yàn)證實(shí)。特別是丙基硫氧嘧啶和肼苯噠嗪，由于藥物抑制T細(xì)胞DNA甲基化，提高抗原提呈細(xì)胞信號傳遞淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)、促進(jìn)B細(xì)胞抗體產(chǎn)生和增殖的CD70分子表達(dá)增強(qiáng)。因此，伴自身免疫現(xiàn)象的DILI有必要從遺傳表型的角度等討論。表1所列的藥物也包括了目前日常診療中經(jīng)常應(yīng)用的藥物，在疑及慢性肝炎的場合，仔細(xì)詢問用藥史是非常重要的。有報告顯示非故意呋喃妥因再刺激可誘導(dǎo)慢性肝損害和在初始肝炎樣疾病發(fā)作后17年出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，這就強(qiáng)調(diào)了在評估肝功能試驗(yàn)異常及影像改變時仔細(xì)采集病史的重要性。
　　（三）DILI誘發(fā)AIH
　　伴免疫異常的DILI比較罕見，但明確由DILI誘發(fā)的AIH并不少見。Graziadei等報道6例應(yīng)用卞林酰胺引起AIH發(fā)病的報告，這些患者在用藥后出現(xiàn)肝損傷，停藥后肝生物化學(xué)表現(xiàn)改善后再度出現(xiàn)肝損，并出現(xiàn)新的自身抗體和γ-球蛋的升高，從而確認(rèn)為AIH，其中4例中3例DR4陽性。卞林酰胺制劑可引起全身紅斑狼瘡，皮肌炎和多發(fā)性肌炎等，令人關(guān)注的是該藥對免疫系統(tǒng)的作用之一是可誘導(dǎo)凋亡，并可作用于T細(xì)胞特異結(jié)合位點(diǎn)致Hh2變異。
　　有報道1例降血脂藥匹代他?。≒itavastatin）用藥3個月后生化表現(xiàn)為AST 305 U/L，ALT 245 U/L，ALP 523 U/L，GGT 402 U/L，嗜酸性細(xì)胞13%，所有肝炎病毒標(biāo)記均為陰性，自身抗體陰性，為首次DILI，停藥后肝損傷改善，但1月后肝生物化學(xué)再度異常，5個月后ANA 1∶80，IgG 2326 mg/dl，肝活檢表現(xiàn)為界面炎癥，AIH評分19分，確診為AIH，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后肝損改善。
　　最近，Bjornsson報道了Mayo Clinic的診斷醫(yī)學(xué)索引中檢索1997-2007年間有關(guān)AIH的診斷及其與DIAIH的關(guān)系。所有在初步診斷、鑒別診斷、AIH家族史或因AIH而進(jìn)行肝移植等醫(yī)療記錄中提及AIH的患者均被回顧調(diào)查。共初篩出1536例患者，只有基線臨床和生物化學(xué)指標(biāo)能夠滿足新的簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)（2008），且排除原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）及臨床疑診重疊綜合征（AIH/PBC或AIH/PSC）的患者入組分析統(tǒng)計(jì)。共甄別出261例具有良好特征性的AIH病例。9.2%（24/261）的患者被懷疑由藥物引起AIH，包括米諾環(huán)素（11）、呋喃妥因（11）、頭孢氨芐（1）和Prometrium（口服孕酮制劑，1）。這些患者在被診斷為AIH時正服用上述藥物，因此臨床懷疑為藥物引起的AIH。在懷疑藥物引起的AIH后，這些患者均未繼續(xù)服用相關(guān)藥物，也未進(jìn)行再刺激。24例DIAIH患者中僅有14例（58%）進(jìn)行過中止免疫抑制治療的試驗(yàn)。中止免疫抑制治療試驗(yàn)的成功率在DIAIH患者為（100%），顯著高于其他AIH患者（35%）（P＜0.0001），且DIAIH患者在中止免疫抑制治療后隨訪36（12?58）個月無一例復(fù)發(fā)?？傮w上，疾病發(fā)作期間DIAIH組的肝臟生化指標(biāo)更高，黃疸更常見，但與其余AIH組相比并無顯著性差異。隨訪至少6個月的患者，23例DIAIH患者中有22例（96%）出現(xiàn)生化學(xué)消退，177例其他AIH患者中有159例（90%）出現(xiàn)生化學(xué)消退。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)任何一例DIAIH患者出現(xiàn)肝硬化，隨訪期末所有的患者均存活；而257例其他AIH患者中有18例（7%）發(fā)生臨床肝硬化（P＝NS），其中5例為失代償期肝硬化伴輕度腹水，13例患者有非出血性食管靜脈曲張。本研究提示，在連續(xù)入組的具有良好特征性的AIH患者中，DIAIH占有相當(dāng)比例，約占所有AIH的9%。本組90%以上的DIAIH病例是由呋喃妥因和米諾環(huán)素兩種藥物引起?？傮w上，DIAIH的組織學(xué)特點(diǎn)與其他AIH相似。呋喃妥因誘導(dǎo)性AIH患者常有肝葉或全肝萎縮等嚴(yán)重肝臟影像異常，提示存在壞死后性疤痕形成，但米諾環(huán)素誘導(dǎo)性AIH病例很少出現(xiàn)肝臟影像異常。該研究提示，在連續(xù)入組的具有良好特征性的AIH患者中，DIAIH占有相當(dāng)比例，約占所有AIH的9%。本組90%以上的DIAIH病例是由呋喃妥因和米諾環(huán)素兩種藥物引起?？傮w上，DIAIH的組織學(xué)特點(diǎn)與其他AIH相似。呋喃妥因誘導(dǎo)性AIH患者常有肝葉或全肝萎縮等嚴(yán)重肝臟影像異常，提示存在壞死后性疤痕形成，但米諾環(huán)素誘導(dǎo)性AIH病例很少出現(xiàn)肝臟影像異常。新近美國一項(xiàng)前瞻性研究顯示，呋喃妥因是最常見的可引起藥物性肝損害的單藥制劑之一。在隨訪期間，無1例DIAIH患者發(fā)生肝硬化，這些患者的預(yù)后一般是良好的。所有嘗試過中止免疫抑制治療試驗(yàn)的DIAIH患者，均能安全停止免疫抑制治療而無復(fù)發(fā)，而其他AIH患者在撤除免疫抑制后約2/3出現(xiàn)復(fù)發(fā)。提示DIAIH是一種特殊的疾病現(xiàn)象，這類患者可以嘗試撤除免疫抑制治療。
　　盡管近20年關(guān)于代謝和免疫作用在特異質(zhì)反應(yīng)中作用的研究初露端倪，但尚無實(shí)驗(yàn)研究能說明其引起肝損傷的機(jī)制。當(dāng)前，藥物性肝損傷的數(shù)據(jù)庫尚遠(yuǎn)未健全，分析藥物介導(dǎo)肝病仍主要依賴收集分散的個案或小樣本報道，且通常在評價方法和指標(biāo)確立上差異很大，藥物誘導(dǎo)性自身免疫性肝病的研究更是滯后。因此，當(dāng)務(wù)之急是組織有關(guān)醫(yī)療單位對藥物性肝病作前瞻性調(diào)查，并鼓勵對藥物性肝病病例進(jìn)行報道，如DILIIN那樣，最終建立我國藥物性肝病，包括藥物誘導(dǎo)性自身免疫性肝病的發(fā)生，轉(zhuǎn)歸和流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫，以進(jìn)一步做好藥物性肝病的預(yù)防診斷和治療工作。